Estudios Epidemiológicos de ENN

Los estudios toxicológicos han revelado que los ENN, en general, están libres de efectos teratogénicos y tumorales, si su consumo es inferior a la IDA⁸. Sin embargo, en los años 80 se reportó por primera vez un efecto paradójico de aumento de peso corporal en consumidores de aspartame⁹. Posteriormente, numerosos trabajos han analizado la asociación entre el consumo de ENN con alteraciones metabólicas, enfermedades cardiovasculares y obesidad, los cuales han mostrado resultados que sugieren efectos deletéreos sobre la salud^10,11,12.

Una revisión sistemática y meta-análisis que incluyó 7 estudios de intervención randomizado (1.003 participantes con una duración promedio de intervención de 6 meses) y 30 estudios de corte prospectivos (405.907 participantes con un promedio de seguimiento de 10 años), reportó que en base a la evidencia entregada por los estudios de intervención, no existe asociación entre en consumo de ENN y niveles de adiposidad¹³. Sin embargo, la evidencia derivada de los estudios prospectivos sugiere que el consumo de ENN se asocia con un modesto incremento en los niveles de adiposidad¹³. Otra revisión sistemática encontró una asociación débil, pero significativa entre consumo de ENN y obesidad en niños, sin identificar asociación con circunferencia de cintura ni porcentaje de masa grasa¹⁴.

Por lo tanto y tomando en cuenta los resultados de estudios de intervención, la actual evidencia no justifica el uso de ENN para el control de la malnutrición por exceso de peso debido a su nula asociación con disminución del índice de masa corporal (IMC) u otros marcadores de adiposidad. Por otro lado, las investigaciones que evalúan la asociación del ENN con alteraciones en la homeostasis de la glucosa han mostrado resultados contradictorios; algunos de ellos identifican una mejora de la regulación de la glicemia postprandial cuando los ENN son consumidos solos o en conjunto con carbohidratos¹⁵, mientras que otros estudios han asociado el consumo de ENN con un aumento en la intolerancia a la glucosa¹⁶. Lo anterior sugiere la necesidad de realizar nuevas investigaciones de mayor duración y calidad metodológica para determinar el real impacto del uso de ENN sobre el peso corporal y la salud metabólica¹⁷. Diversos estudios epidemiológicos han evidenciado la asociación entre el consumo de ENN con obesidad y enfermedades metabólicas, lo que ha sido frecuentemente atribuido a un efecto de causalidad reversa, es decir, debido al mayor consumo de ENN registrado entre los individuos con sobrepeso y enfermedades metabólicas ya existentes¹⁸, tal como se verifica en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de los Estados Unidos (NHANES) donde el 54,9% de los obesos versus 34,9 % de los normopeso reportaron el consumo de al menos 1 alimento o bebida con ENN una vez cada dos días¹⁹. Al analizar los determinantes biológicos, psicológicos y sociales del consumo de ENN, se identifica que las principales motivaciones están relacionadas con el control del peso y el gusto por el sabor dulce²⁰.

Efecto directo de los ENN en modelos in vivo e in vitro

En un enfoque complementario a los estudios epidemiológicos, numerosos trabajos han explorado el efecto directo de los ENN sobre humanos y en modelos de laboratorio como animales o líneas celulares¹⁰. Gracias al estricto control de variables que es posible lograr en este tipo de diseño experimental, los estudios de laboratorio y clínicos han permitido identificar causalidad directa en varias alteraciones inducidas por ENN en determinados tejidos^{21,22,23,24,25}. Sin embargo, la extrapolación a la situación real de consumo de ENN en los alimentos debe ser cuidadosa ya que en el individuo completo la interacción es más compleja, pudiendo existir diferencias en cuanto a la concentración efectiva alcanzada en los tejidos²⁶. En este sentido, es importante considerar el procesamiento completo que sufre el ENN desde que es ingerido hasta su eliminación, y que incluye la absorción intestinal, la distribución a los tejidos, la metabolización y la excreción²⁶.

Los ENN son un grupo heterogéneo de compuestos que presenta diferencias importantes en cuanto a su farmacocinética, existiendo algunos que presentan absorción intestinal muy baja como la sucralosa (menor al 5%) y son eliminados inalterados en las heces²⁶. En estos ENN, serán muy significativas las interacciones que puedan ocurrir con elementos del tracto gastrointestinal, mientras que las interacciones con tejidos internos serán irrelevantes en el contexto del consumo de ENN en alimentos. La situación contraria ocurre con aquellos ENN que son absorbidos totalmente en el intestino y que no son metabolizados en el organismo, excretándose en su totalidad por vía urinaria. El acesulfame de potasio y la sacarina representan este tipo de comportamiento, observándose que el 98% del acesulfame y entre del 85% al 95% de la sacarina se excretan vía urinaria^27,28. Otros ENN, como el aspartame, no son absorbidos en el intestino pero sufren digestión por enzimas intestinales²⁹. En este caso, los productos de degradación como fenilalanina, aspartato y metanol ingresan y son distribuidos por la circulación a los tejidos para su metabolización, por lo que en este caso los posibles efectos del ENN estarán mediados por sus subproductos y no por el ENN mismo¹². Para aquellos ENN que ingresan a circulación, su eventual interacción con tejidos dependerá de su distribución específica, observando que en general habrá una fácil llegada a órganos bien irrigados, como hígado y riñón, pero será variable la entrada al sistema nervioso central o su paso a través la barrera placentaria²⁶. Respecto a esto último, se ha reportado que el acesulfame de potasio puede atravesar la placenta y aparecer en los tejidos fetales entre un 7% a un 33% de la concentración sanguínea materna, mientras que las concentraciones de sacarina en estos tejidos pueden incluso ser mayores que las encontradas en el plasma materno^26,30,31. En consideración a la heterogeneidad de los ENN, no es posible generalizar un determinado efecto observado in vitro para un ENN en particular.

A pesar de las notables diferencias observadas en el procesamiento del ENN en el organismo, ellos comparten la capacidad de estimular potentemente a los receptores del gusto localizados en los botones gustativos de la lengua, provocando un sabor intensamente dulce a bajas dosis¹⁰. A nivel molecular, los receptores del gusto corresponden a proteínas receptoras del sabor (T1R) del tipo receptores acoplados a proteína G. Particularmente para el gusto dulce, el receptor corresponde a un heterodímero de T1R2 y T1R3 (T1R2/T1R3), que al ser activado por unión a cualquier tipo de edulcorantes, provoca liberación de α-gustaducina que activa a la fosfolipasa C, conduciendo a la elevación de inositol trifosfato, calcio intracelular y despolarización, que finalmente permitirá la activación de neuronas aferentes³². Notablemente, los receptores del gusto no se encuentran localizados exclusivamente en los botones gustativos, sino que presentan expresión en numerosos tejidos extrasensoriales como, óseo, intestinal, pancreático y adiposo^33,34. Por este motivo, numerosos estudios han explorado posibles efectos secundarios que los ENN pudieran ejercer sobre tejidos que expresan los receptores del gusto.

Potenciales mecanismos de inducción de intolerancia a la glucosa

Uno de los posibles mecanismos por los que los ENN pueden provocar alteraciones en el metabolismo glucídico es la alteración de la secreción hormonal en células que expresan el receptor T1R2/T1R3 para el sabor dulce, como células beta pancreáticas y enteroendocrinas en el intestino (Figura 1A). Inicialmente este efecto fue observado en modelos in vitro, de células beta pancreáticas (línea celular MIN6) o enteroendocrinas (línea celular GLUtag) en cultivo e incubadas con 50 mM de sucralosa o aspartame (0,02%), donde se detectó aumento de la secreción de la respectiva hormona en el sobrenadante (insulina o péptido similar a glucagón tipo 1 -GLP-1-, respectivamente)^35,36. Estos hallazgos iniciales llevaron a sospechar que los ENN podrían causar efectos análogos al ser ingeridos, por lo que se llevaron a cabo varios estudios clínicos randomizados que evaluaron el efecto de determinados ENN en la concentración plasmática de las hormonas insulina y GLP1 (Tabla 2). Los resultados de estos estudios fueron contradictorios, observando en algunos que los ENN inducen un aumento de hasta un 50% en la secreción de GLP1 e insulina^24,25,37,38 y otros donde no hay efecto^39,40,41. Como se observa en la tabla 2, en general los estudios utilizan principalmente sucralosa ingerida en cantidades similares a las presentes en una bebida gaseosa dietética (aprox 400 ml al 0,02%); sin embargo, presentan importantes diferencias en cuanto a número de pacientes estudiados, estado nutricional de los pacientes, vehículo del ENN (agua/ agua carbonatada/ buffer salino), vía de ingestión y si se determinaron los niveles de hormona en ayunas o post-alimentación. Al respecto, resulta curioso que en el estudio que incluyó el mayor número de pacientes, se haya encontrado que la sucralosa en combinación con acesulfame de potasio (K) produzca inducción de GLP1 e insulina solamente cuando los ENN se ingieren en agua carbonatada y no en agua corriente²⁴. También es interesante notar que el efecto de los ENN sobre la secreción hormonal ocurre en individuos sanos pero no en diabéticos tipo 2³⁸.

Figura 1 Mecanismos celulares de inducción de intolerancia a la glucosa por los ENN. La evidencia en modelos animales y celulares postula, fundamentalmente, tres mecanismos de inducción de intolerancia a la glucosa a través de alteraciones en A: secreción de insulina por células beta pancreáticas, B: interacción de la microbiota intestinal con células intestinales, y C: diferenciación de adipocitos. Abreviaciones. ENN: edulcorantes no nutritivos; T1R: receptor gustativo tipo 1; MMP2: metaloproteinasa de matriz extracelular tipo 2; iNOS: sintasa de óxido nítrico inducible, MSC: célula madre mesenquimal; PPARg: Receptor activado por proliferación de peroxisomas gamma; CEBPa: Proteína de unión a enhancer CCAAT alfa; TAG: tricacilglicéridos; LPS: lipopolisacárido. 

Dado que la sucralosa presenta muy bajos niveles de absorción²⁶, parece poco probable que el efecto sobre la secreción de insulina este mediado por su acción directa sobre el tejido pancreático. Una alternativa más probable es que los efectos de la sucralosa sobre la secreción de insulina estén mediados por la acción sobre las células enteroendocrinas L que secretan el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el cual estimula la síntesis de insulina⁴². Lamentablemente existen pocos trabajos in vivo donde se estudien aisladamente los ENN de alta absorción intestinal como acesulfame o sacarina, que tendrían la capacidad de actuar directamente sobre las células beta pancreáticas. Al respecto, un estudio realizado en ratones mostró una inducción de insulina gatillada por ingesta de acesulfame y eritrol, pero usando concentraciones muy altas (4%)⁴³.

Por lo tanto, aunque no existe consenso sobre el efecto in vivo de los ENN sobre la secreción hormonas que regulan el metabolismo glucídico, algunos ENN en condiciones particulares (por ejemplo en bebidas carbonatadas) podrían producir un aumento de GLP1 e insulina^24,37,38. Lo anterior es muy preocupante considerado que hiperinsulinemia es una condición que acompaña frecuentemente a la obesidad y síndrome metabólico y a largo plazo puede generar efectos adversos como hipertensión, síndrome de ovario poliquístico y diabetes mellitus tipo 2⁴⁴. Será importante el desarrollo de estudios de ingesta crónica de ENN para aclarar sus potenciales efectos secundarios en el metabolismo.

Un segundo mecanismo de alteración del metabolismo glucídico inducido por ENN es la alteración del microbioma intestinal (Figura 1B). Inicialmente el efecto de los ENN fue observado en ratones, en los que la ingestión de sacarina por 11 semanas en una dosis equivalente a la IDA en humanos (5 mg/kg) indujo cambios en la composición de la microbiota causando intolerancia a la glucosa, reflejada en una mayor hiperglicemia postprandial ante la misma sobrecarga de glucosa respecto a animales controles^22,23. Los cambios más importantes inducidos por los ENN en la microbiota intestinal fueron un aumento de la razón firmicutes: bacteroidetes y un incremento en Lactobacilli spp. En forma interesante, este mismo tipo de alteración del microbioma se ha observado en obesos y diabéticos tipo 2 respecto a individuos normales⁴⁵. La relación causal de la alteración de la microbiota como agente inductor de la intolerancia a la glucosa fue demostrado transplantando la microbiota alterada del ratón tratado con sucralosa, a un segundo animal que nunca había ingerido ENN, lo cual indujo intolerancia a la glucosa en este último²³. Respecto al mecanismo por el cual la alteración de la microbiota provoca trastornos en el metabolismo glucídico, se ha observado que la muerte bacteriana provoca liberación de lipopolisacáridos y metabolitos como ácidos grasos de cadena corta, los que son absorbidos en el intestino, provocando un proceso inflamatorio de bajo grado que resulta en desensibilización a la acción de la insulina, expresión alterada de los transportadores de glucosa, estrés oxidativo e inflamación del tejido adiposo¹⁰. Lo anterior se ve reflejado en la expresión aumentada de los marcadores inflamatorios iNOS (sintasa de óxido nítrico inducible) y MMP2 (metaloproteinasa de matriz extracelular tipo 2) en tejido hepático provocada por la disbiosis intestinal en ratones tratados con sucralosa o sacarina^21,46. Por lo tanto, los estudios en animales señalan claramente que los ENN producen una disbiosis intestinal que está relacionada con alteraciones metabólicas. Será importante confirmar en el futuro si estos efectos son observables también en humanos.

Los efectos de los ENN por los dos mecanismos antes mencionados pueden causar indirectamente un aumento del tejido adiposo debido a la acción lipogénica de la insulina o por alteraciones metabólicas inducidas por el microbioma, pero además de lo anterior, se han observado efectos directos de los ENN sobre la adipogénesis mediados por los receptores T1R2/T1R3 presentes en los adipocitos⁴⁷ (Figura 1C). En un estudio in vitro se observó el efecto de la sucralosa sobre la diferenciación de células troncales mesenquimales (MSC) a adipocitos. El tratamiento con sucralosa provocó el aumento de la expresión de PPAR-γ (Receptor activado por proliferación de peroxisomas - gama) y CEBP- α (Proteína de unión a enhancer CCAAT - alfa), factores de transcripción que dirigen el programa de diferenciación adipogénica, además de inducción genes proinflamatorios y antioxidantes^11,48. Sin embargo, Masubuchi et al. reportaron evidencia en el sentido contrario, indicando que la sucralosa y sacarina inhiben la adipogénesis a partir de preadipocitos⁴⁹. A pesar de esta evidencia aparentemente contrapuesta, parece ser claro que los ENN interfieren en la adipogénesis a través de su interacción con los receptores T1R2/T1R3 del adipocito. Será importante poder contar en el futuro con investigaciones que estudien si este efecto sobre la adipogénesis ocurre in vivo.

Apetito y saciedad

A las inquietudes y falta de evidencia respecto al real impacto de los ENN en los marcadores de adiposidad también se suma el efecto en el apetito y la saciedad¹⁴. Considerando que el apetito se relaciona a la aceptación de alimentos con un componente palatable y hedónico, el potente sabor dulce de los ENN podría favorecer un mayor apetito e ingesta energética^50,51. Un reciente artículo plantea 3 hipótesis sobre los edulcorantes: (1) que interrumpen el control aprendido de la ingesta de energía; (2) aumentan el deseo de un individuo por la dulzura; o (3) conducen a una compensación excesiva consciente por calorías ahorradas⁵². Sin embargo, esto sigue siendo controversial y requiere más evidencia científica.

Por otra parte, tenemos a la saciedad que se define como el estado de plenitud después de la ingesta de alimentos que inhibe el consumo hasta que el hambre regresa y la saciación como el acto de término de ingerir alimentos que está fuertemente influenciado por componentes sensoriales (sabor dulce en nuestro caso)⁵³. Los alimentos líquidos con ENN (donde más se encuentran) podrían tener una menor saciedad que los alimentos sólidos y adicionalmente aumentar el apetito⁵⁴.

En la actualidad se estudia si los ENN proporcionan una información errónea al sistema regulador de la ingesta. En este sentido un reciente estudio clínico observó que el consumo de sacarosa afectó las respuestas en las áreas del cerebro asociadas con el control cognitivo y condujo a una disminución de la ingesta de alimentos posterior, lo que indica un comportamiento compensatorio adecuado⁵⁵. En contraste, el consumo de ENN (ciclamato, acesulfame K y aspartamo) no alteró la ingesta espontánea de alimentos cuando se comparó con el agua, sino que alteró las respuestas cerebrales postprandiales a las señales visuales de los alimentos, más pronunciadas en el área prefrontal⁵⁵. Lo anterior, evidencia que hay cambios en los patrones de respuesta cerebral en áreas del cerebro que son actores clave en la regulación de la ingesta de alimentos. En definitiva, el conjunto de la ingesta de alimentos y su composición, con el consumo de ENN de forma aguda y crónica tendría un rol importante en los procesos de apetito y saciedad.

Consumo de ENN en el embarazo y durante la infancia

El embarazo es una etapa crítica en el desarrollo humano y a pesar que el consumo de ENN está aprobado por la FDA, se aconseja consumirlos con moderación, puesto que hay estudios que evidencian el traspaso de sacarina, ciclamato y acesulfamo de potasio a la placenta y líquido amniótico, pudiendo favorecer el consumo de productos dulces durante el periodo de gestación^31,56. Se debe considerar, además, que en esta etapa, los ENN se han asociado a mayor riesgo de parto prematuro⁵⁷ y malnutrición por exceso en los hijos⁵⁸. Si bien esta evidencia ha sido derivada de estudios observacionales, lo cual podría estar afectado por factores de confusión, realizar investigaciones de intervención que impliquen la suplementación de ENN en periodos de embarazo o lactancia no sería ético debido a un posible riesgo para la madre y el nonato.

El consumo de ENN en la etapa infantil sigue siendo controversial, debido a que la mayoría no son metabolizados y existe una aceptada seguridad toxicológica en su ingesta. Sin embargo, se plantea que podría existir un efecto perjudicial con los compuestos no metabolizados, específicamente en la microbiota intestinal²³. Adicionalmente, se debe considerar que este grupo etario tiene mayor ingesta de edulcorantes por kilogramo de peso corporal⁵⁹. En la actualidad, se recomienda que los niños no deberían consumir ENN antes de los dos años de edad y utilizar solo en casos clínicos que lo justifiquen como la obesidad infanto-juvenil⁶⁰. En definitiva, se postula que los ENN no son inocuos y el consumo crónico podría aumentar el consumo de alimentos dulces en etapas posteriores⁶¹. Se necesitan más estudios a largo plazo que evalúen los beneficios y riesgos de los ENN en esta etapa del ciclo vital.

Situación de ENN en Chile

La situación del consumo de edulcorantes en Chile ha sido abordada en diversos estudios. Un estudio realizado por Duran et al. en 2011, evidenció que todos los niños de 6 a 14 años que fueron encuestados consumían al menos un producto con ENN⁶². Un estudio que reclutó 571 adolescentes también demostró que el 95% de los estudiantes encuestados consumían ENN⁶³. Similares resultados obtuvieron Hamilton et al. en el año 2013, donde el 85% de los adultos y 75% de los niños consumían un producto con ENN⁶⁴. Cabe mencionar que la ingesta de ENN es alta en personas con malnutrición por exceso y las principales fuentes de consumo serían bebidas, jugos y yogures dietéticos^62,64. En un estudio multicéntrico en estudiantes universitarios (en el que participó Chile), se identificó que más del 80% de los sujetos consumían al menos un producto con ENN al día, destacándose el aspartamo como el ENN de mayor consumo en todos los países estudiados⁶⁵. En este contexto, el alto consumo de ENN en nuestro país, tanto en niños como en adultos, es muy preocupante debido a los potenciales efectos adversos que ejercen estos sobre el metabolismo y la microbiota intestinal. Se debe considerar, además, que no es recomendable el consumo de ENN en niños menores de dos años de edad⁶⁰.

Comentarios finales

Ante este incierto panorama, nos parece necesario hacer esfuerzos para seguir reuniendo evidencia en torno a los efectos del consumo de edulcorantes en Chile mediante estudios que profundicen en la dosis de ENN que provoca efectos metabólicos, los efectos de los ENN en otros tejidos que expresan receptores del sabor dulce, en la farmacocinética/farmacodinámica de los ENN y en la identificación de poblaciones o individuos de mayor susceptibilidad a los efectos adversos de los ENN. La evidencia actual, tanto epidemiológica como de estudios mecanísticos basados en modelos experimentales, revela una nula mejoría de los marcadores de adiposidad en pacientes con malnutrición por exceso y una potencial inducción de intolerancia a la glucosa.

El sabor dulce ha sido desde hace algunas décadas un elemento sobrevalorado en la palatabilidad de los alimentos y preocupantemente está muy asociado a la comida festiva exageradamente dulce en los niños y a veces como medio de recompensa. Este tipo de alimentos de alto índice glicémico, además de ser altamente energéticos, generan bruscas alzas de glicemia postprandial y un efecto de hipoglicemia reactiva debido a la rápida inducción de la secreción de insulina⁶⁶. Debido a ello, la industria alimentaria se ha visto presionada a buscar alternativas para proporcionar sabor dulce sin los nocivos efectos de los azúcares simples y en respuesta a ello, actualmente contamos con una amplia batería de ENN para satisfacer nuestro gusto por el dulzor. La nueva evidencia presentada en esta revisión nos da una voz de alerta sobre potenciales efectos secundarios de los ENN, por lo que el reemplazo del sabor dulce con ENN debería ser sometido a constante revisión a la luz de la nueva evidencia, en las comunidades de profesionales relacionados con la prevención de enfermedades crónicas no transmisibles.

Un enfoque pobremente abordado en la prevención de la malnutrición por exceso es la educación del sentido del gusto a temprana edad, aprendiendo a reconocer, valorar y complementar los distintos tipos de sabores y evitar usar medidas exageradas. El enfoque imperante en los programas de prevención, como Elige Vivir Sano, es la reducción de la ingesta energética e incentivo de la actividad física. No obstante, no existen iniciativas para educar el sentido del gusto para evitar, por ejemplo, la tendencia a la exacerbación de los sabores dulce o salado. Por otro lado, el sabor umami parece poco conocido y subvalorado en nuestra población⁶⁷. Si bien es cierto, desde el Ministerio de Salud se ha avanzado con la Ley del Etiquetado y los Sellos de Advertencia, creemos que también sería pertinente comenzar a identificar, de manera más visible, la presencia de ENN en los alimentos para evitar el consumo inadvertido de este tipo de productos. Por lo tanto, un camino razonable para conciliar la palatabilidad de los alimentos con la prevención de enfermedades crónicas no transmisibles, podría ser la moderación de nuestra predilección por el sabor dulce. Lo anterior haría innecesario la adición de ENN, así como de un exceso de azúcares simples a los alimentos, contribuyendo a elegir alimentos más saludables.