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Introducción
La hidatidosis o equinococosis quística es una zoonosis parasitaria que afecta, tanto a humanos como a otros mamíferos; los que se ven parasitados por la etapa larval del Echinococcus granulosus1.
Esta enfermedad que se asocia con la pobreza y malas prácticas de higiene se ha descrito especialmente en comunidades ganaderas; sin embargo, los procesos migratorios han permitido que poblaciones expuestas e infectadas se diagnostiquen incluso en áreas geográficas en las que tradicionalmente no existe o no se reporta. Es una afección prevenible con medidas educativas, pero a pesar de ello, la OMS la considera como una de las 17 denominadas “enfermedades desatendidas”1,2.
Esta zoonosis se distribuye en todo el mundo y es endémica o hiperendémica en algunos países de Asia, América del Sur, Europa del este, y norte de África; y es responsable de la pérdida de alrededor de 3,6 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) a nivel mundial por la infección de seres humanos3,4.
En un intento por estudiar el componente genético de E. granulosus, se han analizado genes mitocondriales (cox1, nad1 principalmente) con mayor presencia de polimorfismos, identificando de este modo, grupos de genotipos y algunos haplotipos de E. granulosus5. Es así como mediante técnicas de biología molecular basadas en la reacción de polimerasa en cadena (RPC) y análisis de secuencias de ADN, se ha podido caracterizar el complejo de genotipos de este cestodo, denominado E. granulosus sensu lato, el que, para su estudio y clasificación genética, se encuentra compuesto por E. granulosus sensu stricto (G1, G2, y G3), E. equinus (G4), E. ortleppi (G5) y E. canadensis (G6, G7, G8, G9 y G10). Estos grupos presentan variaciones fenotípicas, especificidad por el hospedero intermedio, diferencias en su patogenicidad, antigenicidad, etc.5,6. También se han subagrupado como complejo G1/ G3, G4, G5, complejo G6/G7, G8, G9 y G10.
El objetivo de este estudio fue desarrollar un resumen de la evidencia disponible respecto a los genotipos de E. granulosus verificados en hidatidosis humana en todo el mundo.
Metodología
Este estudio fue escrito siguiendo la guía PRISMA7, y está registrado como protocolo en PROSPERO (ID: CRD42018099827).
Criterios de elegibilidad
Se incluyeron artículos relacionados con genotipos de E. granulosus, en humanos, sin lenguaje ni restricción del método genotipado, publicados entre 1990 y 2019. Se excluyeron artículos de revisión, cartas al editor, registros de hidatidosis con ambigüedades en la información de los genotipos; y estudios donde se incluyó equinococosis alveolar o multilocular.
Fuentes de información
Se realizó una búsqueda sistemática de literatura relacionada en las siguientes fuentes: WoS, EMBASE, MEDLINE, SCOPUS, Trip Database, BIREME-BVS, SciELO, LILACS, IBECS, y OPS-OMS. Además, se realizó una búsqueda de referencias cruzadas de forma manual.
Búsqueda de la información
La búsqueda se centró en el período 1990-2019. Se utilizaron los términos MeSH y palabras libres: “Echinococcus”, “Echinococcus granulosus”, “Echinococcus granulosus sensu lato”, “equinococosis”, “quiste hidatídico”, “hidatidosis”, “genotipo”, “cepa”, “especie”, “secuencia”, “marcador molecular” y “gen”. Además, se usaron operadores booleanos AND y OR. El reclutamiento de artículos se cerró el 30 de noviembre de 2019. Las búsquedas se adaptaron a cada base de datos e idioma correspondiente. La estrategia de búsqueda para cada fuente de información se resume en la Tabla 1.
Tabla 1 Estrategias de búsqueda utilizadas en las fuentes de información utilizadas y resultados obtenidos (n: 701)
| Fuentes de información | Estrategias de búsqueda | |
|---|---|---|
| WoS | (n = 90) | TI:((Echinococcosis* OR Echinococcus granulosus*) AND (Genotype* OR Haplotypes* OR Molecular Epidemiology*)) |
| EMBASE | (n = 61) | (echinococcosis:ti OR ‘echinococcus granulosus’:ti) AND (genotype:ti OR haplotype:ti OR ‘molecular epidemiology’:ti) |
| MEDLINE | (n = 288) | ((“Echinococcosis”[MeSH] OR “Echinococcus granulosus”[MeSH]) AND (“Genotype”[MeSH] OR “Haplotypes”[MeSH] OR “Molecular Epidemiology”[MeSH])) |
| SCOPUS | (n = 83) | TITLE ((“Echinococcosis” OR “Echinococcus granulosus”) AND (genotype OR haplotype)) |
| Trip Database | (n = 89) | (“Echinococcosis” OR “Echinococcus granulosus”)(“Genotype” OR “Haplotypes” OR “Molecular Epidemiology”) |
| BIREME-BVS | (n = 48) | (ti:(Echinococcosis)) OR (ti:(“Echinococcus granulosus”)) AND (ti:(Genotype OR Haplotypes OR “Molecular Epidemiology”)) |
| SciELO | (n = 12) | (Echinococcosis OR “Echinococcus granulosus”) AND (Genotype OR Haplotypes OR “Molecular Epidemiology”) |
| LILACS | (n = 11) | (Echinococcosis OR “Echinococcus granulosus”) AND (Genotype OR Haplotypes OR “Molecular Epidemiology”) |
| IBECS | (n = 5) | Echinoco$ [Palabras del título] and Genotype [Palabras del título] or Haplotype [Palabras del título] |
| OPS-OMS | (n = 14) | Echinococcosis AND Genotype |
WoS: Web of Science. EMBASE: Excerpta Medica dataBASE. BIREME: Biblioteca Regional de Medicina (Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud). BVS: Biblioteca Virtual en Salud. IBECS: Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud. OPS-OMS: Organización Panemericana de la Salud - Organización Mundial de la Salud.
Selección de los estudios
La evaluación de elegibilidad de los artículos primarios fue ejecutada por dos grupos de dos revisores cada cual (CM-CR y AT-NG), los que actuaron de forma independiente y enmascarada. Los desacuerdos entre los grupos de revisores se resolvieron por consenso.
Proceso de recopilación de datos
Para la extracción de datos, se creó una hoja Excel (Mac Excel, versión 15.24; 2016 Microsoft Corporation®). Dos autores extrajeron los datos de los estudios incluidos (CM y CR); y otros dos, verificaron los datos extraídos (NG y AT). Los desacuerdos se resolvieron por consenso entre los revisores.
Variables en estudio
Características de los participantes de los estudios (año de publicación, país, región, número de muestras, hospedero, órgano de origen de las muestras y tipo de diseño del estudio primario); el tipo de intervención (técnica de biología molecular y genes utilizados); medida de resultado (genotipo identificado).
Extracción de datos y variables en estudio
Se extrajo información de cada estudio incluido, independientemente de que estos fueran de muestras humanas exclusivas, o incluyeran humanos y otros hospederos (en estos casos, se analizaron sólo los datos de las muestras humanas).
Riesgo de sesgo en los estudios individuales
Los posibles estudios faltantes se capturaron mediante la búsqueda de referencias cruzadas. Respecto de la validez interna de los estudios primarios, no se evaluaron posibles sesgos, puesto que todos ellos son series de casos.
Síntesis de los resultados
Los documentos identificados en cada fuente de información se filtraron por duplicación entre bases. Luego, los títulos y resúmenes se examinaron aplicando criterios de selección. Finalmente, se realizó un análisis en profundidad de cada uno de los artículos primarios seleccionados, aplicando guías de lectura crítica. Esto permitió organizar la síntesis de la información.
Resultados
De la búsqueda en las mencionadas fuentes de información, se recuperaron 701 registros (Tabla 1), a los que se adicionaron 35 obtenidos a partir de la búsqueda de referencias cruzadas. En esta misma etapa, se verificó que 153 eran artículos duplicados entre las diferentes bases de datos consultadas. A continuación, se procedió al análisis de títulos y resúmenes, lo que permitió eliminar 362 registros por no cumplir criterios de inclusión y exclusión. Luego, se procedió al análisis en profundidad de los 221 estudios seleccionados; y a la lectura detallada de éstos, lo que permitió excluir 159 artículos, para quedar finalmente con 62 estudios que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión6,8–68, los que corresponden al material de análisis de este estudio (Figura 1); y que representan un total de 1.511 muestras. Todos los estudios finalmente seleccionados son series de casos.
Sólo en 51 artículos primarios (82,2%), se describen los órganos afectados a partir de los cuales se obtuvieron las muestras (n = 1.138); en los otros 11 artículos (373 muestras), no se reporta el origen anatómico de ellas. Las muestras provenían de hígado (n = 802; 53,1%); pulmones (n = 285; 18,9%); y de otros órganos (n = 51; 3,3%), entre los que destacan bazo, páncreas, riñones y peritoneo. Sin embargo, la información que relaciona órgano con genotipo sólo la entregan 10 artículos (16,1%), que representan sólo 287 muestras (19,0%). Esta información, se resume en la Tabla 2.
Tabla 2 Relación órgano-genotipo en muestras provenientes de 10 artículos primarios (n: 283)
| Autor | n muestras | Hígado (n: 177) | Pulmones (n: 95) | Otros órganos (n: 15) |
|---|---|---|---|---|
| Debiaggi17 | 21 | G1 = 6; G6 = 5; G7 =1 | G1 = 2; G6 = 4 | G1 = 1; G6 = 2 |
| Guarnera26 | 41 | G1 = 15; G2 = 4; G5 = 1; G6 = 9 | G1 = 3; G2 = 2; G6 = 5 | G1 = 1; G6 = 1 |
| Manterola39 | 20 | G1 = 19; G6 = 1 | ––– | ––– |
| Mohaghegh43 | 40 | G1 = 10 | G1 = 22; G3 = 4; G6 = 1 | G1 = 3 |
| Nikmanesh47 | 39 | G1 = 11; G3 = 4 | G1 = 15; G3 = 2; G6 = 1 | G1 = 6 |
| Nikmanesh48 | 30 | G1 = 10; G3 = 3 | G1 = 15; G6 = 1 | G1 = 1 |
| Oral Babaoğlu49 | 20 | G1 = 15; G6/7 = 5 | ––– | ––– |
| Orsten50 | 46 | G1 = 39; G3 = 7 | ––– | ––– |
| Santivañez57 | 20 | G1 = 2 | G1 = 17; G6 = 1 | |
| Scott58 | 10 | G9 = 10 | ––– | ––– |
| Total | 287 | G1 = 127; G2 = 4; G3 = 14; G5=1; G6 = 15; G6/7 = 5; G7 = 1; G9 = 10 | G1 = 74; G2 = 2; G3 = 6; G6 = 13 | G1 = 12; G6 = 3 |
La evidencia existente proviene principalmente de Irán, China, Argentina, Chile, Turquía y Perú con 28, 5, 4, 3, 3 y 3 estudios cada uno, respectivamente (Tablas 3 y 4).
Tabla 3 Resumen de la evidencia disponible
| Autor | Año | n muestras | Origen | Protocolos de secuenciación | Genotipos reportados |
|---|---|---|---|---|---|
| Aaty8 | 2012 | 31 | Egipto | rrnS | G6 |
| Alvarez-Rojas9 | 2017 | 13 | Chile | cox1 | G1, G2, G3 |
| Arbabi10 | 2017 | 15 | Irán | cox1, nad1 | G1 |
| Avila11 | 2017 | 5 | Argentina | cox1 | G1, G5, G6-G7 |
| Borji12 | 2018 | 50 | Irán | its1 | G1/G3 |
| Boufana13 | 2015 | 4 | Reino Unido | cox1 | G1/G3 |
| Boufana14 | 2014 | 22 | Tunisia | cox1, ef1a | G1/G3 y G6 |
| Bowles15 | 1992 | 4 | Varios* | cox1 | G1 |
| Casulli16 | 2010 | 59 | Kenia | cox1, nad1 | G1 y G6 |
| Daniel Mwambete17 | 2004 | 23 | España | cox1, nad1 | G1 y G7 |
| Debiaggi17 | 2017 | 21 | Argentina | cox1, nad1 | G1, G6 y G7 |
| De la Rue18 | 2011 | 6 | Brasil | cox1, rrnS | G1, G3 y G5 |
| Dousti19 | 2013 | 2 | Irán | its1 | G1/G3 |
| Erdoğan20 | 2017 | 25 | Turquía | cox1 | G1 |
| Espinoza21 | 2014 | 3 | Chile | cox1, nad1 | G1 y G1/G3 |
| Farhadi22 | 2015 | 9 | Irán | cox1 | G1 y G3 |
| Gholami23 | 2012 | 30 | Irán | its1 | G1 y G6/G7 |
| González24 | 2002 | 2 | España | cox1, nad1 | G1 y G7 |
| Gorgani-Firouzjaee25 | 2018 | 5 | Irán | cox1, its1 | G1/G3 |
| Guarnera26 | 2004 | 41 | Argentina | cox1 | G1, G2, G5 y G6 |
| Guo27 | 2019 | 26 | China | cox1 | G1 y G3 |
| Hajialilo28 | 2012 | 1 | Irán | cox1, nad1 | G1 |
| Hammad29 | 2018 | 3 | Irak | cox1, rrnS | G1/G3 |
| Han30 | 2019 | 93 | China | cox1 | G1/G3 |
| Haniloo31 | 2013 | 9 | Irán | its1 | G1/G3 |
| Harandi32 | 2002 | 36 | Irán | its1 | G1/G3 y G6 |
| Hasan33 | 2016 | 4 | Irán | its1, rrnS | G1/G3 |
| Jafari34 | 2018 | 50 | Irán | cox1, nad1 | G1, G3 y G6 |
| Karamian35 | 2017 | 9 | Irán | cox1, nad1 | G1 y G6 |
| Khademvatan36 | 2013 | 5 | Irán | its1 | G1 |
| Kia37 | 2010 | 30 | Irán | its1 | G1 |
| Konyaev38 | 2013 | 3 | Rusia | cox1 | G1/G3 |
| Manterola39 | 2008 | 20 | Chile | cox1 | G1/G3 y G6 |
| Marinova40 | 2017 | 30 | Bulgaria | cox1, nad1, ef1a, hbx2, rrnL, rrnS, actII, atp6 | G1-G3 |
| Matini41 | 2018 | 9 | Irán | its1 | G1/G3 |
| Matini42 | 2019 | 10 | Irán | cox1, nad1 | G1 G2 y G3 |
| Mohaghegh43 | 2019 | 40 | Irán | cox1 | G1, G3 y G6 |
| Moro44 | 2009 | 5 | Perú | cox1, nad1 | G1,G6 y G7 |
| M'rad45 | 2005 | 11 | Túnez | cox1, its1 | G1 y G6 |
| Nakao46 | 2010 | 92 | China | cox1, ef1a | G1/G3 y G6 |
| Nikmanesh47 | 2017 | 39 | Irán | cox1, nad1, actII, rrnS, atp6 | G1, G3 y G6 |
| Nikmanesh48 | 2014 | 30 | Irán | cox1, nad1 | G1, G3 y G6 |
| Oral Babaoğlu49 | 2018 | 20 | Turquía | cox1 | G1 y G6/G7 |
| Orsten50 | 2018 | 46 | Turquía | cox1 | G1 y G3 |
| Pezeshki51 | 2012 | 9 | Irán | cox1, nad1 | G1 y G3 |
| Rosenzvit52 | 1999 | 9 | Argentina | cox1, nad1, its1 | G1, G2, G6 y G7 |
| Rostami53 | 2015 | 125 | Irán | cox1 | G1, G2, G3 y G6 |
| Sadjjadi54 | 2013 | 16 | Irán | cox1 | G1 y G6 |
| Sałamatin55 | 2017 | 3 | Polonia | cox1, rrnS | G1 y G7 |
| Sánchez56 | 2010 | 14 | Perú | cox1 | G1 |
| Santivañez57 | 2008 | 20 | Perú | cox1 | G1 y G6 |
| Scott58 | 1997 | 10 | Polonia | nad1 | G9 |
| Shahnazi59 | 2011 | 31 | Irán | cox1, nad1, its1 | G1 y G6 |
| Shamsi60 | 2015 | 10 | Irán | nad1 | G1/G3 |
| Shang61 | 2019 | 109 | China | cox1 | G1/G3 y G6/G7 |
| Sharbatkhori62 | 2016 | 4 | Irán | cox1, nad1 | G1, G3 y G6 |
| Spotin63 | 2016 | 41 | Irán | cox1 | G1, G2, G3 y G6 |
| Tashani64 | 2002 | 3 | Libia | cox1 | G1 |
| Vahedi65 | 2014 | 55 | Irán | its1 | G1 |
| Zait66 | 2016 | 54 | Argelia | cox1, nad1 | G1, G3 y G6 |
| Zhang67 | 1998 | 3 | China | cox1, nad1 | G1 y G6 |
| Zhang68 | 1998 | 4 | Irán | cox1, nad1 | G1 y G6 |
| Total | 1.511 | ||||
*Australia, Tasmania y China.
Tabla 4 Origen de los estudios analizados
| Países | n estudios | % |
|---|---|---|
| Irán | 28 | 45,2 |
| China | 5 | 8,1 |
| Argentina | 4 | 6,5 |
| Chile | 3 | 4,8 |
| Turquía | 3 | 4,8 |
| Perú | 3 | 4,8 |
| España | 2 | 3,2 |
| Polonia | 2 | 3,2 |
| Túnez | 2 | 3,2 |
| Otros* | 10 | 16,2 |
| Total | 62 | 100 |
*Argelia, Brasil, Bulgaria, Egipto, Irak, Kenia, Libia, Reino Unido, Rusia, Muestras de varios países; con un estudio cada cual.
El período con mayor número de artículos relacionados fue 2015-2019 (29/62 estudios; 46,8%) (Tabla 5).
Tabla 5 Distribución de los períodos de tiempo en que se publicaron los estudios analizados
| Período | n estudios | % |
|---|---|---|
| 1990-1994 | 1 | 1,66 |
| 1995-1999 | 4 | 6,4 |
| 2000-2004 | 5 | 8,1 |
| 2005-2009 | 4 | 6,4 |
| 2010-2014 | 19 | 30,6 |
| 2015-2019 | 29 | 46,8 |
| Total | 62 | 100 |
La técnica de secuenciación más utilizada fue Sanger, la cual incluye la amplificación de fragmentos de genes por medio de RPC. En la Tabla 6 se describen los genes secuenciados con mayor frecuencia en las muestras de los artículos primarios; destacando cox1 y nad1 (79,0 y 37,1%, respectivamente).
Tabla 6 Genes utilizados en la secuenciación de las muestras en los estudios analizados
| Genes utilizados* | n estudios | % |
|---|---|---|
| cox1 | 49 | 79,0 |
| nad1 | 23 | 37,1 |
| its1** | 15 | 24,2 |
| rrnS | 7 | 11,2 |
| ef1a** | 3 | 4,8 |
| actII** | 2 | 3,2 |
| atpP6** | 2 | 3,2 |
| hbx2** | 1 | 1,6 |
| rrnL | 1 | 1,6 |
*En algunos estudios se utilizaron más de un gen para la realización de la genotipificación.
**Genes nucleares (el resto de genes sin marca hacen referencia a genes mitocondriales).
Los genotipos identificados con mayor frecuencia fueron G1, el complejo G1/G3 y G6 (49,1%; 32,2% y 11,6% de las muestras estudiadas, respectivamente). No obstante, se reportó infección por los demás genotipos con frecuencias menores (< 3,5%); con excepción de G4, G8 y G10; de los cuales no se evidenció infección en los estudios incluidos en esta RS (Tabla 7).
Tabla 7 Genotipos encontrados en las muestras provenientes de los estudios analizados y en los diferentes estudios analizados
| Genotipos encontrados* | n de muestras | % | n de estudios* | % |
|---|---|---|---|---|
| G1 | 742 | 49,1 | 43 | 69,4 |
| G2 | 11 | 0,7 | 6 | 9,7 |
| G3 | 50 | 3,3 | 15 | 24,2 |
| G1/G3 | 489 | 32,3 | 18 | 29,0 |
| G4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| G5 | 4 | 0,3 | 3 | 4,8 |
| G6 | 175 | 11,6 | 25 | 40,3 |
| G7 | 13 | 0,9 | 6 | 9,7 |
| G6/G7 | 17 | 1,1 | 4 | 6,5 |
| G8 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| G9 | 10 | 0,7 | 1 | 1,6 |
| G10 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Total | 1.511 | 100 |
*En algunos estudios se encontraron más de un genotipo (Ver Tabla 2).
Discusión
Existen sólo tres RS en las que se reportan resultados referentes a caracterización genética de echinococcosis quística o hidatidosis. En una de ellas se analizan datos de artículos primarios con resultados en diferentes hospederos (humanos y animales, intermediarios y definitivos), como es el caso de Khademvatan (73 estudios, con 340 muestras humanas provenientes sólo de Irán)69. Otra, en la que sólo se analizaron estudios con muestras humanas provenientes de Irán (21 estudios, 559 muestras)70. Y un tercero, que reporta los resultados observados en artículos provenientes sólo de Sudamérica con resultados en humanos y animales (18 estudios, 1.534 muestras en total; y un análisis de 877 sólo de humanos provenientes del resto del mundo)71. Por lo tanto, los aportes de esta RS son: cubrir información de todo el planeta, con un enfoque en hospederos humanos, y además contar con el mayor número de información de genotipificaciones en relación a lo ya conocido.
Respecto de las limitaciones del estudio, podemos señalar que esta RS efectivamente las tiene. Por una parte, destaca la calidad y heterogeneidad de los estudios primarios. Otro de los problemas que detectamos y que dificultó el trabajo, fue el hecho que los autores de una buena parte de los artículos primarios citan un número determinado de muestras con las que comienzan a trabajar; sin embargo, el número real de genotipificaciones finalmente dista (en algunos casos bastante), del número inicial de muestras. Este último punto es un problema complejo, porque a la lectura simple de los artículos primarios pareciera que se contase con un número mayor de muestras secuenciadas, lo que no era efectivo. Por otra parte, todos los estudios primarios corresponden a series de casos, la mayor parte de casuísticas pequeñas, y además utilizando metodologías heterogéneas entre sí.
Por otra parte, el sesgo de publicación podría explicar algunos de los efectos que observamos. Por ejemplo, el hecho que exista un mayor número de publicaciones provenientes de Irán, no necesariamente significa que esa área sea más endémica que otras. Hay un claro infrareporte de esta situación en otras latitudes asociado a numerosas variables.
En conclusión, estos hallazgos mejoran nuestra comprensión acerca de la diversidad genética de E. granulosus. Sin embargo, es necesario implementar estudios exhaustivos para comprender mejor la caracterización morfo-cuantitativa del perfil genómico a través de la aplicación de diferentes enfoques bio-informáticos, de secuenciación de mitogenomas para una mayor resolución de los genotipos y clasificación, e identificación de nuevos candidatos diagnósticos.
A su vez, estos datos aumentan el potencial para identificar vacunas y tratamientos dianas; pueden ayudar en el desarrollo y estandarización de técnicas de biología molecular para la identificación de regiones en el genoma y/o proteínas de utilidad para el diagnóstico selectivo y sensible de la infección por E. granulosus. Sin embargo, dado que G1 y el complejo G1/G3 son los más prevalentes en humanos, las iniciativas de control de hidatidosis deben dirigirse especialmente al hospedero definitivo de este ciclo (perros) y a sus hospederos intermediarios (ganado bovino, ovino y caprino).
