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La enfermedad relacionada a IgG4 (ER-IgG4) es una enfermedad inmunomediada fibro-inflamatoria, caracterizada por una infiltración tisular multiorgánica de células plasmáticas IgG4+, muchos pacientes tienen además elevación de IgG4 sérica. Con una muy variada expresión clínica, se la considera como la enfermedad gran simuladora de este siglo. De curso indolente, puede llegar a ser altamente destructiva1.
Fue descrita en 2003 en Japón, en pacientes con pancreatitis esclerosante y compromiso mul-tiorgánico. Se presenta en hombres y mujeres con una relación 3:1. Puede afectar todas las edades, siendo más común alrededor de los 60 años. El 40% de los pacientes tiene antecedentes de asma o alergia. La prevalencia reportada en Japón es de 0,28 a 1,08 por 100.000 habitantes2.
En cuanto a la fisiopatología, no está bien definido si los anticuerpos IgG4 tienen un rol patogénico directo. Se elevan como consecuencia de una activación de linfocitos B, los que actúan además como presentadores de antígenos estimulando la proliferación de linfocitos T citotóxicos CD4+, estos inducen la producción de citoquinas como IFN gamma, TGF beta, e IL-1 beta, que estimulan a los fibroblastos, produciéndose la característica fibrosis. Por otra parte, IL-4 e IL-10 inducen en las células plasmáticas la producción aumentada de IgG42.
La enfermedad suele presentarse con un patrón subagudo, con leve alza de reactantes de fase aguda, en general sin fiebre, pero con baja de peso que puede ser importante. Característicamente hay desarrollo de una masa o crecimiento difuso de un tejido u órgano. Puede afectar uno o varios órganos al mismo tiempo. El compromiso multiorgánico se observa en 60% de los casos. Puede haber compromiso hematológico como eosinofilia, linfoadenopatías generalizadas, hi-pergamaglobulinemia policlonal y aumento de IgE sérica3.
Se han identificado 4 fenotipos de ER-IgG4, de acuerdo al compromiso orgánico4:
El fenotipo cabeza y cuello se presenta preferentemente en mujeres y en pacientes asiáticos. El fenotipo sistémico tiene mayor compromiso de glándulas salivales, pulmón y riñón, con mayor elevación de IgG4 sérica.
La ER-IgG4 provoca un daño funcional progresivo, como falla pancreática exocrina y endocrina, falla renal, hidronefrosis, falla hepatobiliar crónica, lesiones destructivas de huesos paranasales, lesiones orbitarias con alteración de la visión y la motilidad ocular, además de falla hipofisiaria. La falla pancreática exocrina, es muchas veces la causante de la pérdida de peso4.
Entre los hallazgos serológicos podemos encontrar eosinofilia, IgG o IgE séricas elevadas e hipocomplementemia. La IgG4 en suero se encuentra elevada solo en dos tercios de los pacientes5,6. Por otra parte, se puede observar IgG4 sérica elevada en otras enfermedades como: dermatitis atópica, asma, pénfigo, Enfermedad de Castleman, neoplasias, Granulomatosis con Poliangeitis y Eosinofilia y Sarcoidosis7,8.
La histopatología es muy característica y bastante uniforme en los diferentes órganos comprometidos. Característicamente se observa un infiltrado linfoplasmocitario policlonal, fibrosis de distribución estoriforme (arremolinada, como los rayos de una rueda de carreta) y flebitis obliterante.
En la tinción inmunohistoquímica se observa una gran proporción de células plasmáticas IgG4+. Tiene valor diagnóstico el hallazgo de al menos 10 células plasmáticas IgG4+ por campo y una relación de células plasmáticas IgG4/IgG mayor a 40%, proporciones que pueden variar en los diferentes tejidos9. Es importante destacar, que en esta enfermedad la histopatología no es suficiente para confirmar o descartar el diagnóstico, el que debe apoyarse además en criterios clínicos y serológicos6,10.
Cuando la enfermedad afecta los ganglios linfáticos, suele observarse el infiltrado linfoplas-mocitario, pero habitualmente no hay fibrosis ni flebitis. Por tal razón, y considerando que diversas patologías pueden presentar un infiltrado linfo-plasmocitario, se considera que el ganglio linfático no es un tejido adecuado para el diagnóstico de esta enfermedad11.
En cuanto al diagnóstico, se han formulado Criterios de Clasificación, los más importantes han sido los criterios de Umehara, en uso desde 2012. En estos, el diagnóstico requiere integración de 3 pilares: clínica, serología, e histología. Permitiendo calificar al diagnóstico como definitivo, probable o posible (Tabla 1)12.
Tabla 1 Criterios Diagnósticos Integrales para la ER-IgG4. Umehara y cols.12
En 2020 se publicaron nuevos criterios de la Liga Europea de Reumatología (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatología (ACR)11 que consideran la clínica, serología, histología, y las imágenes. En su algoritmo diagnóstico se establecen primero criterios de exclusión. Posteriormente se definen criterios de entrada clínico radiológicos de localización por órganos y luego criterios de inclusión en seis áreas: inmunohistoquímica, compromiso de cabeza y cuello, compromiso torácico, compromiso pancreático y biliar, compromiso renal y de retroperitoneo, asignando un puntaje a los diferentes ítems. Estos criterios demostraron tener una especificidad de hasta 99,2%, con una sensibilidad de 85,5%.
En cuanto al tratamiento, los glucocorticoides son la primera línea para inducir remisión de la enfermedad, con una dosis recomendada de prednisona de 0,6 mg/Kg/día por 4 semanas y con reducción gradual. Se recomienda una dosis de mantención de 2,5 a 5 mg/día por al menos 3 años, por la alta tasa de recaídas de esta enfermedad. Al suspender la terapia esteroidal se observa hasta 40%-50% de recaída a seis meses4. Si bien hay pocos ensayos que evalúen su eficacia, el uso de inmunosupresores, como Micofenolato Mofetil, Metotrexato, Ciclofosfamida, Azatioprina se utilizan principalmente como ahorradores de corticoides, o ante la respuesta insuficiente a ellos.
En un estudio se exploró la eficacia de Micofe-nolato Mofetil en el tratamiento de esta enferme-dad13. La monoterapia con corticoides se comparó con la terapia combinada de corticoides más Micofenolato Mofetil (1.000 a 1.500 mg/día). Al año de seguimiento se muestra una mayor probabilidad de inducir la remisión y una probabilidad reducida de experimentar recaída de la enfermedad en el grupo con Micofenolato Mofetil.
El fármaco que ha demostrado ser más efectivo tanto para la inducción como para la mantención es Rituximab por su rol depletor de linfocitos B14,15,16.
Material y Método
Se realizó un análisis retrospectivo de fichas clínicas de 52 pacientes adultos con diagnóstico de ER-IgG4 entre los años 2011 y 2019, atendidos en 6 centros médicos nacionales. Se analizaron los datos clínicos, serológicos, imagenológicos e histopatológicos. Se incluyó pacientes condiagnóstico posible, probable y definitivo de ER-IgG4 según los criterios de Umehara. El presente trabajo respetó las normas éticas concordantes con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Ético Científico del Servicio de Salud Metropolitano Oriente.
Resultados
Se analizaron los datos de 52 pacientes. La relación hombre/mujer fue de 27/25. Edad promedio de 58 años (18-76), hubo antecedente de alergia (dermatitis atópica, rinitis alérgica o asma) en 11 (21%). Presentaron eosinofilia 13 (25%) pacientes, siendo en todos los casos menor de 3.000 × mm3, VHS elevada mayor 20 mm/h, 32 (62%) de ellos, con un promedio de 40 mm/h (3-114). En 44 pacientes se midieron los niveles plasmáticos de IgG4, presentando elevación (> 135 mg/dl) 18 (41%) de ellos. Se obtuvo confirmación histológica en 46 pacientes, el compromiso por órganos se detalla en la Tabla 2. Los compromisos más frecuentes fueron pulmonar, oftálmico y renal.
Tabla 2 Compromiso de órganos por ER-IgG4 en 52 pacientes chilenos
| Órganos y compromiso | Pacientes n (%) | |
|---|---|---|
| Pulmonar* | 18 (35%) | |
| Nódulos/masas | 7 | |
| Derrame/engrosamiento pleural | 6 | |
| Enfermedad pulmonar intersticial difusa | 3 | |
| Engrasamiento peribroncovascular | 3 | |
| Asma bronquial | 1 | |
| Oftálmico | 13 (25%) | |
| Pseudotumor orbitario | 13 | |
| Dacrioadenitis | 6 | |
| Renal | 11 (21%) | |
| Nefritis intersticial | 7 | |
| Nódulos/masas | 3 | |
| Glomerulopatía membranosa | 1 | |
| Linfadenopatías | 10 (19%) | |
| Fibrosis retroperitoneal | 10 (19%) | |
| Aortitis | 11 (21%) | |
| Sialoadenitis | 8 (15%) | |
| Páncreas | 8 (15%) | |
| PAI tipo 1 difusa | 7 | |
| PAI tipo 1 focal | 1 | |
| Colangitis esclerosante asociada | 2 | |
| Pericardio | 7 (13%) | |
| Meninges | 4 (8%) | |
| Hipofisitis | 2 (4%) | |
| Fibrosis mediastínica | 2 (4%) | |
| Vejiga | 1 (2%) | |
| Mama | 1 (2%) | |
| Próstata | 1 (2%) | |
| Masa cervical extradural | 1 (2%) | |
PAI: pancreatitis autoinmune.
*Algunos pacientes presentan más de un tipo de compromiso pulmonar.
Los síntomas más frecuentes de enfermedad pulmonar fueron: disnea, dolor torácico y tos. Cuatro pacientes con hallazgos en las imágenes pulmonares fueron asintomáticos. Hay pacientes que presentan más de un tipo de compromiso pulmonar. El compromiso oftálmico se presentó en todos los casos como pseudotumor orbitario y en casi la mitad de ellos asociado a dacrioadenitis (Figura 1). Se observó sialoadenitis en 8 (15%) pacientes (Figura 2).
En cuanto al compromiso renal, siete pacientes presentaron nefritis intersticial, de estos, tres tuvieron elevación de la creatinina, dos presentaron proteinuria, y uno hematuria no dismórfica. Un paciente presentó en la Tomografía Computada de abdomen numerosas imágenes nodulares hipodensas en ambas cortezas renales de hasta 16 mm. En los diez casos con fibrosis retroperitoneal, siete presentaron dolor abdominal y/o lumbago y tres fueron asintomáticos. Además, cuatro pacientes con falla renal aguda post renal e hidroureteronefrosis requirieron drenaje de la vía urinaria. La fibrosis retroperitoneal se asoció con aortitis en cinco casos. De los pacientes con aortitis, dos presentaron aneurisma inflamatorio de la aorta. En todos los casos el compromiso de la aorta fue infrarrenal, comprometiendo su perímetro anterolateral. El compromiso meníngeo en los cuatro casos observados se presentó como una paquimenigitis hipertrófica. La enfermedad del pericardio se presentó como una pericarditis constrictiva en los siete casos observados.
En cuanto al número de órganos afectados, 18 (35%) pacientes presentaron solo un órgano afectado, 34 (65%) pacientes dos órganos y 13 (25%) pacientes tres o más órganos. El compromiso de dos órganos fue significativamente más frecuente en hombres (p < 0,05).
En los pacientes que presentaron compromiso de solo un órgano, lo más frecuente fue compromiso orbitario o meníngeo.
Todos los pacientes con enfermedad renal o pulmonar presentaron compromiso multior-gánico. El compromiso multiorgánico no se relacionó con mayor requerimiento de terapia inmunosupresora.
Observamos una asociación estadísticamente significativa entre enfermedad renal y niveles bajos de complemento (p < 0,01).
Se realizó una biopsia en 46 pacientes, los hallazgos de la histología se describen en la Tabla 3. Se observó fibrosis en 65% de las muestras, y se describió el patrón de fibrosis estoriforme en 22% de ellas. Hubo hallazgo de fibrosis en todas las biopsias pulmonares y renales, pero solo en la mitad de las biopsias de glándulas salivales, órbita y tejido retroperitoneal. En esta serie no se describió el hallazgo de flebitis obliterante.
Tabla 3 Biopsias en 46 pacientes con ER-IgG4
| Característica histológica | n (%) |
|---|---|
| Infiltrado linfoplasmocitario | 46 (100%) |
| Fibrosis (cualquier tipo) | 30 (65%) |
| Fibrosis estoriforme | 10 (22%) |
| Flebitis obliterante | 0 (0%) |
| Inmunohistoquímica compatible | 46 (100%) |
El tratamiento utilizado se encuentra resumido en la Tabla 4. Todos los pacientes recibieron corticoides. En 35 (67%) pacientes se utilizó inmunosupresores y en ocho (15%) de ellos se utilizó Rituximab por enfermedad refractaria.
Tabla 4 Tratamiento empleado en 52 pacientes chilenos con ER-IgG4
| Fármaco | n (%) | |
|---|---|---|
| Glucocorticoides | 52 (100%) | |
| Inmunosupresor | 35 (67%) | |
| Azatioprina | 17 (33%) | |
| Metotrexato | 8 (15%) | |
| Micofenolato Mofetil | 6 (12%) | |
| Ciclofosfamida | 4 (8%) | |
| Rituximab | 8 (15%) | |
La respuesta clínica al tratamiento ha sido favorable, con remisión del cuadro clínico. Un solo paciente falleció a causa de una extensa enfermedad mediastínica.
Discusión
Esta es la primera serie en que se describe un grupo de pacientes chilenos con ER-IgG4, que esperamos sea un incentivo para una mayor sospecha y búsqueda de esta enfermedad. En el estudio de los pacientes influyó la falta de recursos de algunos centros, como por ejemplo la medición del nivel sérico de niveles de IgG4 o la falta de biopsia. Así mismo, no todos los pacientes de nuestra serie tienen un estudio de autoinmunidad completo que permita un adecuado diagnóstico diferencial, como lo son la medición de anticuerpos ANCA, anti Ro, La, DNA, RNP, Sm; que desde la aparición de los nuevos criterios diagnósticos de 2020 se hace necesaria.
En una serie de 125 pacientes con ER-IgG4, los órganos más afectados fueron las glándulas submandibulares (28%), linfonodos (27%), órbitas (22%), páncreas (19%), con un compromiso pulmonar de 17,6%17. Lo cual contrasta con nuestra serie que presenta 37% de compromiso pulmonar. Esto se debe, creemos, a los posibles sesgos de derivación de cada centro. En nuestro estudio un gran porcentaje de los pacientes incluidos fueron evaluados en el Hospital del Salvador e Instituto Nacional del Tórax. El bajo porcentaje en nuestra serie de compromiso pancreático (16%), se debe a que la mayoría de estos pacientes son evaluados en gastroenterología.
Uno de los grandes diagnósticos diferenciales de la ER-IgG4 es la enfermedad de Sjögren, que presenta anticuerpos antinucleares y anti Ro (+) y un mayor compromiso de las glándulas parótidas versus las glándulas submandibulares. Cuando el compromiso es solo de glándulas submandibulares es más probable que se trate de ER-IgG418. El compromiso orbitario de la ER-IgG4 se presentó clínicamente como proptosis; este pseudotumor orbitario es causado principalmente por inflamación y edema de los músculos extraoculares19. En nuestra serie, aproximadamente la mitad de los pacientes con pseudotumor orbitario presentaron además inflamación de la glándula lacrimal.
Uno de los criterios de exclusión actuales de esta enfermedad es la presencia de eosinofilia mayor a 3.000 mm3. En nuestra serie 13 pacientes presentaron eosinofilia, todos con niveles menores a 3.000 mm3. En nuestros pacientes hubo 41% con IgG4 elevada (> 135 mg/dl), lo cual representa un porcentaje menor a lo reportado en la literatura, cercano a 60%. Con lo cual podemos destacar que este es un parámetro que apoya el diagnóstico, pero que su normalidad no lo descarta. El grado de elevación de IgG4 sérica se correlaciona en forma imperfecta con el grado de actividad de la enfermedad, pero es a menudo un parámetro útil para seguir la evolución de un paciente en particular, si al inicio de la enfermedad ésta se encuentra elevada. La concentración de IgG4 sérica tiende a aumentar con el número de órganos involucrados y usualmente disminuye después del tratamiento con glucocorticoides6,20.
Se reporta en la literatura, que la fibrosis estori-forme, no se encuentra frecuentemente en ciertos tejidos, como las glándulas salivales y linfonodos9. En nuestra serie se observó fibrosis en la mitad de las biopsias de glándulas salivales, órbita y tejido retroperitoneal.
Solo unos pocos artículos han reportado casos clínicos aislados de ER-IgG4 en nuestro medio21,22,23. En esta serie clínica colaborativa podemos analizar las características de un número importante de pacientes chilenos con esta polifacética enfermedad.
