ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Avances en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración: énfasis en nuevas terapias hormonales

Advances in the treatment of castration-resistant prostate cancer: emphasis in new hormonal therapies

 

Alejandro Berlin^1,2,3, Mario I. Fernández^4,5

¹ Servicio de Radioterapia, Clínica Alemana de Santiago. Santiago, Chile.
² Radiation Medicine Program, Princess Margaret Cancer Centre. Toronto, Canadá.
³ Department of Radiation Oncology, University of Toronto. Toronto, Canadá.
⁴ Servicio de Urología, Clínica Alemana de Santiago. Santiago, Chile.
⁵ Centro de Genética y Genómica, Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo. Santiago, Chile.

Correspondencia a:

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Prostate cancer represents the second cancer-related cause of death in North American and Chilean men. The main treatment for incurable stages of disease is surgical or pharmacological castration. However, with time and despite the addition of anti-androgens, the disease progresses to a clinical state that has been commonly referred to as “hormone refractory”. In recent years, the concept of hormone refractoriness has been challenged and replaced by “castration resistance”, acknowledging that further and optimal hormonal manipulation can be attained, beyond achieving testosterone levels at castration range. The purpose of this review is to summarize the recent therapeutic breakthroughs in the management of metastatic castrate resistant prostate cancer (mCRPC), with greater emphasis in the newer hormonal therapy agents such as Abiraterone and Enzalutamide. Future combination and sequential treatment strategies are contextualized in the current era of personalized cancer medicine and genomic characterization of prostate cancer.

Key words: Abiraterone; Enzalutamide; Prostatic neoplasms, castration-resistant.

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El cáncer de próstata (CP) constituye, en hombres, el segundo diagnóstico oncológico más frecuente y una de las principales causas de mortalidad general y cáncer-específica¹. En Chile, el CP representa la segunda causa de muerte masculina por cáncer². Desde los trabajos originales de Huggins y Hodges en 1941³, el tratamiento central en las etapas incurables ha sido la castración quirúrgica o farmacológica. Sin embargo, luego de un promedio de 2 a 8 años de terapia^4,5 (dependiendo de la etapa de la enfermedad y momento de inicio de la terapia hormonal) la enfermedad progresa, a pesar de la adición de medicamentos antiandrogénicos, alcanzándose el estadio que comúnmente se denominaba “hormonorefractario”. No obstante, los últimos años se han caracterizado por múltiples avances terapéuticos, sustentados en un mejor entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad. El concepto de hormonorefractariedad ha sido reemplazado por “resistente a la castración”, reconociendo el hecho que mayor y mejor manipulación hormonal puede ser lograda más allá de la obtención de niveles plasmáticos de testosterona en rango de castración (< 50 ng/dL).

La primera terapia en ser aprobada para el manejo del CP resistente a la castración (CPmRC) fue la mitoxantrona, basado en estudios que demostraron beneficios paliativos pero no traducidos en mejorías de sobrevida^6,7. Posteriormente, docetaxel demostró beneficios en sobrevida global (incremento medio de 2-3 meses)^8-10. De acuerdo a esto, hasta hace poco, la recomendación de manejo inicial en el CPmRC incluía como primera línea el uso de docetaxel y prednisona (75 mg/m² cada 3 semanas y 10 mg al día, respectivamente) para pacientes en condiciones de recibir terapia citotóxica¹¹. Sin embargo, en forma invariable, los pacientes sufren progresión de la enfermedad durante o posterior a esta terapia mediante diferentes mecanismos de resistencia inherentes o adquiridos^12,13. Más allá de eso, hasta el año 2010, ninguna de las opciones terapéuticas de segunda línea había demostrado impacto en la sobrevida global. Afortunadamente, la intensa búsqueda de nuevos y mejores agentes terapéuticos para el tratamiento del CPmRC ha tenido una productividad sin precedentes en los últimos años, que se ha reflejado en las recientes aprobaciones por la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicines Agency) de abiraterona acetato (AA), enzalutamida (previamente MDV3100), cabazitaxel, radio-223 y sipuleucel-T como nuevos agentes para el tratamiento del CPmRC. El objetivo del presente artículo es resumir los recientes avances en las opciones terapéuticas para el manejo del CPmRC, con énfasis en las nuevas terapias hormonales.

Esteroidogénesis y Receptor Androgénico en CPmRC

A pesar de los bajos niveles de testosterona plasmática, en un porcentaje significativo, el CP permanece sujeto a la acción de vías de señalización celular dependientes del receptor androgénico (RA). Durante el estado de castración, esta activación puede ocurrir mediante múltiples mecanismos^14,15: síntesis androgénica suprarrenal, síntesis intratumoral de novo, sobreexpresión del RA (amplificación del locus del gen AR y/o sobrerregulación transcripcional), generación de variantes activas mediante splicing alternativo, activación ligando-independiente del receptor (ej. mediante citoquinas o factores de crecimiento) y aumento en la captación de hormonas esteroidales circulantes. Por todo lo anterior, la esteroidogénesis y el RA continúan siendo un objetivo importante para el desarrollo de nuevas terapias para el CP (Figura 1; Tabla 1)¹⁶.

 

 

Tabla 1. Estudios fase III de terapias hormonales con mejoría en
sobrevida global de pacientes con CPmRC pre y post docetaxel

Acetato de Abiraterona: esteroidogénesis como blanco terapéutico

El acetato de abiraterona (AA) es una prodroga oral, que se transforma en el compuesto activo abiraterona. Su mecanismo de acción es la inhibición irreversible del complejo enzimático CYP-17, bloqueando dos reacciones cruciales de la síntesis androgénica: la conversión de pregnenolona en 17-OH pregnenolona y la subsecuente conversión de ésta en dehidroepiandrosterona (DHEA)¹⁷. La inhibición del complejo CYP-17 también bloquea la producción de corticoesteroides y un desequilibrio hacia la producción excesiva de mineralocorticoides (Figura 1). Para contrarrestar estos últimos dos fenómenos, se administran simultáneamente corticoides exógenos (prednisona 10 mg al día). De esta manera, las alteraciones en la esteroidogénesis y el uso concomitante de prednisona, explican varios de los efectos secundarios del tratamiento (Tabla 2).

 

Tabla 2. Dosificación y efectos secundarios de la terapia con abiraterona y enzalutamida

AA fue evaluada en un estudio controlado aleatorio doble-ciego fase III(COU-AA-301) que incluyó pacientes con CPmRC en progresión de enfermedad post-docetaxel, con niveles hormonales de castración (testosterona < 50 ng/dL) y buen estado funcional (ECOG PS 0-2). Los pacientes fueron asignados (en razón 2:1) a AA (1.000 mg al día) y prednisona (5 mg x 2 veces al día) versus placebo y prednisona (misma dosis). La variable principal del estudio fue sobrevida global, con variables secundarias de progresión, respuesta y calidad de vida. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión clínica o radiológica. El incremento aislado de APE (antígeno prostático específico) no fue criterio suficiente para interrumpir la terapia. Luego del análisis interino, la rama activa (AA/prednisona) presentó una sobrevida global de 14,8 versus 10,9 meses en el grupo placebo/prednisona (HR 0,65: IC 95% 0,54-0,77; p < 0,001)¹⁸. Basados en esta observación, el Comité Independiente de Monitorización determinó que el estudio se abriera permitiendo a los pacientes en la rama de placebo pasar al grupo de tratamiento activo por los beneficios evidentes y precozmente observados. El análisis final, luego de una mediana de 20,2 meses de seguimiento y ocurridos 775 eventos, confirmó el impacto positivo en sobrevida global (Tabla 1). Este beneficio se reflejó también en todas las variables secundarias¹⁹. Un análisis separado, observó que el uso de AA/prednisona se asoció además a mejoría sintomática relacionada a metástasis óseas y a retardo en la ocurrencia de dolor y eventos relacionados a estas metástasis²⁰. No obstante, al iniciar la terapia, en más de la mitad de los pacientes se puede observar un flare inicial en el cintigrama óseo, cuya interpretación debe ser cautelosa pues no necesariamente traduce progresión de la enfermedad²¹.

En el estudio complementario (COU-AA-302) se evaluó el uso de AA/prednisona en pacientes con CPmRC previo a terapias citotóxicas (docetaxel); 1.088 pacientes asintomáticos o con síntomas mínimos fueron aleatoriamente asignados (en razón 1:1) a AA/prednisona versus placebo/prednisona con las mismas dosis que en el estudio post docetaxel. Luego del segundo análisis interino ocurridos 43% de los eventos esperados con una mediana de seguimiento de 22,2 meses, el estudio fue abierto al constatarse beneficios significativos de AA/prednisona en sobrevida global (mediana no alcanzada vs 27,2 meses; HR 0,75: IC 95% 0,61-0,93; p = 0,01) y sobrevida libre de progresión radiológica (16,5 vs 8,3 meses; HR 0,53: IC 95% 0,45-0,62; p < 0,001)²². En un análisis reciente del estudio con seguimiento medio de 27,1 meses, los beneficios en sobrevida libre de progresión y global se mantuvieron (Tabla 1), sin embargo, esta última no cruzó la barrera de significancia preestablecida en el diseño del estudio (p < 0,0035). Consistentemente, todas las variables secundarias favorecieron el grupo de intervención AA/prednisona^23,24.

Los principales efectos secundarios de la terapia con AA/prednisona observados en estos estudios fase III se resumen en la Tabla 2. Es importante destacar que estos efectos secundarios llevaron a interrumpir la terapia en sólo 10% de los casos (comparado con 9% en grupo placebo). Más aún, los perfiles e incidencias de efectos secundarios son similares en pacientes jóvenes y mayores (> 75 años)²⁵.

De alta relevancia para países con escasos recursos o planes de cobertura limitada para nuevas terapias son los estudios evaluando diferentes dosificaciones de AA. La dosis recomendada y aprobada actualmente es 1.000 mg al día tomada con estómago vacío. Debido a su liposolubilidad, la coadministración con alimentos aumenta la absorción de la droga^26,27. En experiencia preliminar del Princess Margaret Cancer Centre, AA 250-500 mg al día ingeridos junto a comidas, tendría resultados clínicos equivalentes al grupo de pacientes con la prescripción estándar²⁸. Un estudio prospectivo fase II con caracterización farmacodinámica y potencial impacto clínico de dosis reducida está actualmente en curso²⁹.

Enzalutamida: receptor androgénico como blanco terapéutico

Enzalutamida es un antagonista selectivo de alta afinidad del RA. Sus mecanismos de acción inhibitorios son múltiples y a varios niveles en la transducción de señal androgénica: unión competitiva al RA, reducción de la translocación nuclear del RA, interferencia en la unión a factores de transcripción y/o reclutamiento de coactivadores del RA, supresión de la proliferación celular e inducción de apoptosis³⁰. A diferencia de otros antiandrogénicos (bicalutamida) carece de actividad agonista residual sobre el RA. Enzalutamida no requiere coadministración de corticoesteroides pues no afecta el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. En el estudio fase I/II se observaron auspiciosas respuestas bioquímicas tanto en el escenario pre como post docetaxel, fijando la dosis terapéutica en 160 mg al día, luego de observar incidencia de convulsiones con dosis mayores³¹.

El estudio fase III AFFIRM, evaluó el beneficio de enzalutamida en pacientes con CPmRC previamente tratados con docetaxel (Tabla 1). En forma controlada, aleatoria y doble-ciego, 1.199 hombres fueron asignados (en razón 2:1) a enzalutamida versus placebo. Se incluyeron pacientes con confirmación histológica de cáncer de próstata, en niveles hormonales de castración (testosterona < 50 ng/dL) y buen estado funcional (ECOG PS 0-2). La variable principal del estudio fue sobrevida global, con variables secundarias de progresión, respuestas y calidad de vida. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión (clínica o radiológica) y/o tres incrementos consecutivos del APE. Luego del análisis interino, la rama activa demostró un incremento medio en sobrevida global de 4,8 meses (p < 0,0001)³². De forma similar a lo ocurrido con AA, el Comité de Monitorización determinó la apertura del estudio para permitir el cruce del grupo placebo a tratamiento activo. Un análisis reciente, confirmó equivalencia en los beneficios en el subgrupo de pacientes mayores (> 75 años) comparados con pacientes jóvenes, con sólo incrementos mínimos de fatiga y efectos secundarios de bajo grado³³.

Evaluar el uso de enzalutamida en estadios más precoces (CPmRC pre docetaxel) es el objetivo del estudio randomizado fase III PREVAIL (Tabla 1). Los resultados iniciales fueron presentados recientemente^34,35; estando pendientes los definitivos. Pacientes asintomáticos o con síntomas mínimos fueron randomizados (en razón 1:1) a enzalutamida versus placebo. La variable primaria fue la combinación de sobrevida global y libre de progresión radiológica. Nuevamente, en el análisis interino los beneficios fueron evidentes en la variables principales (reducción riesgo de muerte en 30%; p < 0,0001) y en todas las variables secundarias. Similar a lo ocurrido en los estudios previamente mencionados, el Comité de Monitorización recomendó la apertura del ciego del estudio considerando la eficacia y beneficios evidentes de enzalutamida en este escenario clínico. Destacable fue la tasa de respuesta bioquímica (reducción APE > 50%) en aproximadamente 80% de los pacientes, siendo ésta significativa (reducción > 90%) en más de la mitad de los casos. Enzalutamida incrementó asimismo el tiempo medio en requerir terapia citotóxica de 10,8 a 28 meses (p < 0,0001).

Los principales efectos secundarios de la terapia con enzalutamida se resumen en la Tabla 2. La interrupción de la terapia por toxicidad fue un hecho infrecuente (8% de los casos, comparado con 10% en grupo placebo).

Otras terapias hormonales

Orteronel (TAK-700), similar a AA, se diferencia por una menor inhibición de 17a-hidroxilasa, por lo tanto, teóricamente no requeriría coadministración de prednisona³⁶. Sin embargo, dos estudios randomizados^37,38 evalúan su uso en pacientes con CPmRC pre y post docetaxel combinando orteronel/prednisona obviando la ventaja teórica por sobre AA. En una comunicación reciente, el uso de orteronel/prednisona demostró beneficio sólo en sobrevida libre de progresión, sin impacto en sobrevida global³⁹. El acceso a AA y enzalutamida con impacto demostrado en sobrevida, puede ser un factor confundente en estos resultados, lo cual deberá corroborarse a futuro⁴⁰.

Basado en el mecanismo y éxito de enzalutamida, ARN-509 es otro nuevo antagonista del RA. Estudios preclínicos y clínicos iniciales sugieren mayor actividad e índice terapéutico, buen perfil de seguridad y tasas/duración de respuestas promisorias^41,42. ARN-509 versus placebo en CPRC no metastásico (SPARTAN)⁴³ y el uso conjunto con AA en CPmRC⁴⁴ son estudios actualmente en curso. Otro antiandrogénico de última generación, ODM-201, tendría la ventaja de no penetrar la barrera hematoencefálica⁴⁵, una de las principales aprehensiones con enzalutamida, a pesar de la observación infrecuente de convulsiones secundarias (< 1%).

Finalmente, la maximización de la terapia con un fármaco que combine la inhibición enzimática CYP-17 y del RA es la lógica detrás del desarrollo de TOK-001⁴⁶, actualmente en fases iniciales de evaluación⁴⁷.

Otras terapias con impacto en sobrevida global

Existen otros fármacos evaluados en estudios fase III que han demostrado beneficios significativos en el manejo del CPmRC (Tabla 3). En pacientes con progresión post docetaxel, el uso de cabazitaxel (Taxano de segunda generación)⁴⁸ ha demostrado beneficios en sobrevida global y respuestas de la enfermedad (radiológicas y bioquímicas). Sin embargo, no existirían mejorías significativas en términos de respuesta analgésica o en el tiempo de progresión sintomática relacionada a metástasis óseas⁴⁹. Una de las consideraciones importantes es la mortalidad atribuible al tratamiento (5% versus 1,9% rama control mitoxantrona/prednisona), principalmente asociada a la alta incidencia de neutropenia. En un análisis posterior, el uso profiláctico adecuado y oportuno de factores estimulantes (GCSF) demostró beneficio preventivo significativo en estos pacientes⁵⁰. Estudios actualmente en curso comparan docetaxel versus cabazitaxel como tratamiento citotóxicos de primera línea⁵¹, además de evaluar eficacia y toxicidad al reducir dosis de cabazitaxel (20 mg/m² versus 25 mg/m² cada 3 semanas)⁵².

 

Tabla 3. Estudios fase III de terapias no hormonales con mejoría en sobrevida
global de pacientes con CPmRC

Radio-223 es un radiofármaco emisor alfa y calcio mimético que se incorpora en metástasis óseas, particularmente osteoblásticas. A diferencia de samario-153 y estroncio-89 (emisores beta), la emisión alfa deposita mayor energía con menor alcance, limitando así la dosis a tejidos sanos circundantes⁵³. En pacientes con enfermedad metastásica ósea sintomática, previamente tratados con docetaxel o no candidatos para terapia citotóxica, el uso de radio-223 demostró mejorías en sobrevida global y algunas de las variables secundarias relacionadas a las lesiones óseas. Sin embargo, la incidencia de fractura patológica o necesidad de cirugía ortopédica no fueron reducidas en forma significativa. El perfil de toxicidad fue favorable, observándose mayor incidencia de diarrea (25% vs 15% en grupo placebo) y baja toxicidad hematológica (< 3% G3-G4)⁵⁴. Para pacientes con características similares a aquellos incluidos en el estudio ALSYMPCA, radio-223 constituye una alternativa terapéutica adicional al manejo estándar que incluyó terapia hormonal, analgesia, bisfosfonatos y radioterapia externa de acuerdo a las indicaciones y beneficios demostrados⁵⁵.

Sipuleucel-T es una vacuna basada en células dendríticas, constituyendo el primer tratamiento inmunológico en ser aprobado para el CPmRC. Un análisis combinado de dos estudios fase III pequeños (D9901 y D9902A) negativos para la variable principal (sobrevida libre de progresión) sugirió un beneficio potencial en sobrevida global⁵⁶. Este beneficio se confirmó en el estudio IMPACT en pacientes con CPmRC asintomático o con síntomas mínimos, hecho que fue fundamental para lograr la aprobación de este tipo de terapia. Sin embargo, ninguna de las variables secundarias de respuesta clínica demostró mejoras significativas. Asimismo, el mecanismo tras el beneficio no es claro; si bien la vacuna logró aumentar los títulos de anticuerpos contra el inmunógeno recombinante (PA2024), no hubo correlación entre los anticuerpos contra la fosfatasa ácida prostática y los beneficios observados⁵⁷. Los costos de la terapia, la complejidad y los tiempos de aféresis y preparación de la vacuna, la falta de beneficio en las variables tradicionales (sobrevida libre de progresión y respuestas bioquímicas o radiológicas) son algunas de las razones para la lenta adopción de esta terapia⁵⁸. Mejor entendimiento del mecanismo de acción (y variables adecuadas para objetivar los resultados) de este tipo de terapias, sumado a biomarcadores que identifiquen pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse, serán fundamentales para incrementar el uso de inmunoterapia en el arsenal terapéutico actual. Si bien, los recientes resultados de ipilimumab (anti CTLA-4) en CPmRC post-docetaxel fueron decepcionantes al no mostrar beneficio en sobrevida global⁵⁹, es esperable que la inmunoterapia en CP continúe siendo un área de activo desarrollo.

Futuro: secuenciación y/o sinergia

Paradójicamente, los rápidos avances terapéuticos han enfrentado a la comunidad médica con la dificultad de definir la secuenciación óptima de estas terapias. Reportes iniciales parecen coincidir que las respuestas a AA post enzalutamida (o viceversa) son menores que al tratamiento primario^60-63. Agregando mayor complejidad a la elección de tratamiento inicial, estudios preclínicos sugieren cierta superposición en los mecanismos de acción y por lo tanto, resistencia cruzada parcial entre taxanos y hormonoterapia^64-65, fenómeno que sería menor en el caso de cabazitaxel⁶⁶. Concordante con esta evidencia, series clínicas han demostrado menores tasas de respuesta a docetaxel en pacientes previamente tratados con hormonoterapia de segunda generación^65,67. Sin embargo, este fenómeno no ha sido observado aún con cabazitaxel^68-70. El corolario de esta evidencia se resume en que la terapia inicial del CPmRC podría comprometer las tasas de respuesta a los tratamientos de segunda y tercera línea. Desafortunadamente, en la actualidad no existen estudios prospectivos evaluando la secuencia óptima de tratamientos y su realización se vislumbra como poco probable. En forma consistente, las recomendaciones y guías clínicas recientes no han consensuado respecto a la terapia inicial de elección para el CPmRC^71-73. Considerando la heterogeneidad inherente de la enfermedad y en las respuestas a los distintos tratamientos, la identificación y validación de biomarcadores será fundamental. Biomarcadores predictivos de respuesta a tratamientos o para medición precoz de eficacia, permitirán individualizar, guiar y objetivar las elecciones de terapias, optimizando así los resultados globales del tratamiento⁷⁴. En contraste con la terapia secuencial, los diferentes mecanismos de acción de AA y enzalutamida sustentan la hipótesis de sinergismo entre estas terapias. Series pequeñas recientes han confirmado resultados promisorios y ausencia de toxicidades inesperadas con el uso combinado⁷⁵. De hecho, estudios fase III de esta combinación están en curso⁷⁶.

En la actualidad, la elección para cada caso particular debe basarse principalmente en la accesibilidad a los medicamentos, costos, evaluación de la evidencia actual, criterios de inclusión de los estudios y los perfiles de toxicidad específicos de cada droga⁷⁷. Algunos elementos adicionales que podrían ser utilizados para favorecer el uso inicial de hormonoterapia son la respuesta y duración al tratamiento inicial de castración⁷⁸, tumores de grado histológico (Gleason) bajo o intermedio⁷⁹, síntomas leves-moderados, ausencia o escasa enfermedad visceral, riesgo elevado de complicaciones con terapia citotóxica, entre otros.

Un área de activa investigación es el surgimiento de resistencia a las subsecuentes líneas de terapia. Diferenciar posibles procesos de adaptación adquiridos durante la terapia versus selección y emergencia de clones resistentes permitirá definir mejor los esquemas terapéuticos para sobrellevar dichos mecanismos y mejorar los resultados. En este escenario, cobra relevancia la caracterización genómica del CP. Estudios referentes en CPmRC han mostrado alteraciones recurrentes en ciertos genes pertenecientes a vías de señalización celular complementarias (ej. AR, MYC, PTEN, SPOP, MLL2)⁸⁰. Asimismo, se han detectado otras alteraciones de menor frecuencia para las cuales hay medicamentos disponibles (ej. vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, vía de señalización RAS/RAF, DNAPK, PARP, AURKA)⁸¹. Mejor entendimiento de los mecanismos de adquisición y evolución de las alteraciones genómicas del CP⁸² junto a mayor caracterización molecular del CPmRC sentarán sin duda nuevas bases para entender los mecanismos de resistencia a las nuevas terapias, el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos y finalmente lograr la selección óptima de tratamiento para cada caso particular, en la era de la medicina personalizada⁸³.

Conclusiones

Las comodidades de administración y el perfil de seguridad hacen de abiraterona y enzalutamida fármacos extremadamente atractivos en una enfermedad que se había caracterizado por más de seis décadas de avances terapéuticos marginales. La incorporación de ellas al arsenal terapéutico y su uso por una amplia gama de especialistas relacionados al diagnóstico y manejo del CP (urólogos, oncólogos radioterapeutas y oncólogos médicos) puede traducir los excelentes resultados de estudios clínicos en una realidad para los pacientes que enfrentan esta enfermedad y que luego del fracaso de terapias con intención curativa (radioterapia y/o cirugía) son habitualmente catalogados como incurables. En los próximos años, se espera además un mayor entendimiento respecto al rol de estos agentes en estadios más tempranos (curables) de la enfermedad. Por otro lado, un mayor conocimiento y comprensión del genoma del CPmRC y la evolución de éste durante las terapias, permitirán la selección personalizada de esquemas terapéuticos óptimos para las distintas fases de la enfermedad.

Se anticipa la necesidad de análisis y estudios de aplicabilidad, accesibilidad y costos de estas nuevas terapias en nuestro país y el resto de Latinoamérica para lograr su incorporación al arsenal terapéutico actual. No obstante, la familiarización de la comunidad médica nacional con estos nuevos agentes es imperativa para traducir los beneficios demostrados en un impacto positivo para los pacientes con CP.

 

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Recibido el 7 de julio de 2014, aceptado el 10 de noviembre de 2014.

Correspondencia a: Dr. Alejandro Berlin
Av. Vitacura 5951 Vitacura, Santiago, Región Metropolitana, Chile.
aberlin@alemana.cl

Alejandro Berlin, MD, MSc
610 University Ave 5th Floor-DRO Toronto, Canadá. M5T 2M9
alejandro.berlin@rmp.uhn.ca