Outcomes using two preservation solutions (UW/HTK) in liver transplantation from brain death donors

Martínez, Jorge; Bächler, Jean P; Moisan, Fabrizio; Torres, Javiera; Duarte, Ignacio; Pérez, Rosa María; Benítez, Carlos; Arrese, Marco; Domínguez, Pilar; Guerra, Juan F; Jarufe, Nicolás

doi:10.4067/S0034-98872014001000001

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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.10 Santiago Oct. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014001000001

Artículos de Investigación

¿Influye el medio de preservación del injerto en los resultados y costos del trasplante hepático de donante fallecido?
Comparación de dos soluciones de preservación

Outcomes using two preservation solutions (UW/HTK) in liver transplantation from brain death donors

Jorge Martínez¹, Jean P. Bächler¹, Fabrizio Moisan¹, Javiera Torres², Ignacio Duarte², Rosa María Pérez³, Carlos Benítez³, Marco Arrese³, Pilar Domínguez^1,a, Juan F. Guerra³, Nicolás Jarufe³

Programa de Trasplante Hepático.
¹ Departamento de Cirugía Digestiva.
² Departamento de Anatomía Patológica.
³ Departamento de Gastroenterología.
Escuela de Medicina. Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile.
^a Enfermera Universitaria.

Correspondencia a:

Background: Preservation solutions are critical for organ transplantation. In liver transplant (LT), the solution developed by the University Of Wisconsin (UW) is the gold-standard to perfuse deceased brain death donor (DBD) grafts. Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate (HTK), formerly a cardioplegic infusion, has been also used in solid organ transplantation. Aim: To compare the outcomes of LT in our center using either HTK or UW solution. Patients and Methods: Retrospective study including 93 LT DBD liver grafts in 89 patients transplanted between March 1994 and July 2010. Forty-eight grafts were preserved with UW and 45 with HTK. Donor and recipient demographics, total infused volume, cold ischemia time, post-reperfusion biopsy, liver function tests, incidence of biliary complications, acute rejection and 12-month graft and patient survival were assessed. Preservation solution costs per liver graft were also recorded. Results: Donor and recipient demographics were similar. When comparing UW and HTK, no differences were observed in cold ischemia time (9.6 ± 3 and 8.7 ± 2 h respectively, p = 0.23), biliary complications, the incidence of acute rejection, primary or delayed graft dysfunction. Histology on post-reperfusion biopsies revealed no differences between groups. The infused volume was significantly higher with HTK than with UW (9 (5-16) and 6 (3-11) l, p < 0.001). The cost per procurement was remarkably lower using HTK. Conclusions: Perfusion of DBD liver grafts with HTK is clinically equivalent to UW, with a significant cost reduction.

Key words: Cost-benefit analysis; Liver transplantation; Organ preservation solutions.

En los trasplantes de órganos sólidos obtenidos de donantes fallecidos (DF), la inducción de hipotermia y los medios de preservación han sido fundamentales para su éxito^1,2. Las soluciones de preservación se clasifican en intracelulares y extracelulares de acuerdo a su contenido en potasio, por homología al medio interno o externo de la célula. Entre las primeras, la solución de la Universidad de Wisconsin (UW), desarrollada por Belzer, constituyó un significativo avance frente a la anterior solución de Collins^1,3. En trasplante hepático (TH), la perfusión in-situ del donante con UW ha demostrado resultados óptimos por más de dos décadas, constituyéndose en la solución de preservación estándar^2,3. La solución extracelular histidina-triptofano-ketoglutarato (HTK), inicialmente una solución cardiopléjica^4,5, se extendió posteriormente a los trasplantes de órganos abdominales^6,7por su menor carga de potasio durante la reperfusión^6,8,9 y su menor viscosidad¹⁰.

En nuestro país ambas soluciones se importan, lo que incrementa el costo de los trasplantes en la implementación de la cirugía del donante. Así, nuestro objetivo fue comparar injertos hepáticos de DF preservados con UW o con HTK en TH en nuestro centro.

Pacientes y Método

Estudio retrospectivo que comparó injertos hepáticos de DF perfundidos con UW con aquellos preservados en HTK, trasplantados en pacientes adultos consecutivos entre marzo de 1994 y julio de 2010. Los componentes de ambas soluciones se especifican en la Tabla 1¹¹. La asignación de la solución a perfundir fue según disponibilidad al momento de la procura. Entre 1994 y 2002 todos los injertos fueron preservados con UW (n = 26). A partir de 2003, con la disponibilidad de HTK, se utilizó ambas soluciones. Un equipo propio realizó la cirugía extractiva en todos los donantes, utilizando perfusión aórtica-portal o aórtica exclusiva indistintamente^12,13. El volumen infundido fue según recomendación de los proveedores, con el objetivo de “blanquear” los órganos abdominales. La perfusión de ambas soluciones se realizó sólo por gravedad. Se incluyó injertos estándares y de criterios extendidos¹⁴. La técnica de implantación¹⁵ y los esquemas inmuno-supresores utilizados en los receptores fueron similares. Se registró y analizó entre otros, datos bio-demográficos de donantes y receptores, de la cirugía extractiva, el volumen perfundido por donante, los tiempos de isquemia, etc. La función del injerto se evaluó por los niveles de aminotransferasas y bilirrubina total (BT) en sangre los días 1, 7, 14 y 30 post-trasplante y mediante la consignación de disfunción inicial o falla primaria de injerto. Se registró las complicaciones biliares, incidencia de rechazo agudo y se analizó las biopsias post-reperfusión. Se calculó la sobrevida de injerto y paciente a 12 meses. Se estimó el costo total de la solución utilizada a partir del valor comercial por litro de cada una de ellas (UW: USD$ 453/HTK: USD$ 118).

Tabla 1. Componentes de las soluciones UW y HTK

Definiciones

Biopsia post-reperfusión: Muestra del hígado implantado tomada posterior a la reperfusión portal y arterial, antes del cierre del abdomen, para análisis histológico diferido. Las alteraciones atribuidas a daño por isquemia-reperfusión se clasificaron histológicamente de la siguiente forma (Figura 1):

Figura 1. Clasificación del daño histológico en biopsias post-reperfusión de pacientes
trasplantados de hígado de donante fallecido. (A) Sin Daño, (B) Daño Leve,
(C) Daño Moderado, (D) Daño Severo o Acentuado.

• Sin daño: Mínima hiperemia subcapsular, leve infiltrado portal linfocitario, hepatocitos de aspecto normal.

• Daño leve: Leve hiperemia y hemorragia subcapsular, hepatocitos periportales con signos de daño, los cambios no alcanzan la región centro lobulillar.

• Daño moderado: Hemorragia e hiperemia subcapsular de mayor extensión con algunos neutrófilos lobulillares, hepatocitos con signos de daño alcanzan la zona centro lobulillar.

• Daño severo o acentuado: Extensa hemorragia e hiperemia subcapsular que alcanza gran parte del parénquima subyacente.

Disfunción precoz del injerto: Condición que cursa con BT ≥ 10 mg/dL al día 7 post-trasplante y/o alza de transaminasas ≥ 2.000 U/L al día 7 post-trasplante¹⁶.

Falla primaria del injerto: Condición clínica ocurrida dentro de los 10 días posterior al trasplante, de causa no precisada (descartada trombosis de arteria hepática) caracterizada por alza de transaminasas ≥ 5.000 U/L, INR > 3,0 y acidosis. Esta condición es una emergencia y motivo de re-trasplante o muerte del receptor¹⁷.

Tiempo de isquemia fría (TIF): Período comprendido entre el inicio de la infusión de la solución fría de preservación en el donante al inicio de la implantación en el receptor (inicio de anastomosis de la vena cava).

Tiempo de isquemia caliente: Período entre el inicio de la anastomosis de la vena cava y la reperfusión portal.

Rechazo (celular) agudo: Evento clínico-patológico sospechado por alteración de las pruebas de función hepática, diagnosticado por biopsia. Sólo se consideraron en este estudio aquellos rechazos agudos que requirieron de tratamiento específico (bolos de esteroides).

Análisis estadístico

Las variables fueron expresadas en porcentajes, media y/o mediana según su distribución; ésta evaluada con pruebas de normalidad. Se realizó un análisis univariado entre variables perioperatorias y tipo de solución mediante pruebas de χ², Mann-Whitney y T de Student. Se ejecutó un análisis multivariado por regresión logística para testear asociación entre el tipo de solución y disfunción precoz o falla primaria del injerto, complicaciones biliares, rechazo agudo y daño en biopsias post-reperfusión. Éste incluyó las variables: edad del receptor y donante, puntaje MELD > 15 y TIF > 12 h. Los resultados se expresaron en Odds Ratio (OR) e intervalo de confianza de 95% (IC-95%). Un p ≤ 0,05 fue considerado significativo. Se realizaron curvas de sobrevida de injerto y pacientes utilizando Kaplan-Meier y test de Log-rank para establecer diferencias. Se evaluaron variables asociadas a sobrevida mediante un modelo de regresión de Cox, ajustado por edad del donante y receptor, puntaje MELD > 15 y TIF > 12 h. Los resultados fueron expresados en Hazzard Ratio (HR) e IC-95%. Se utilizó el programa SPSS 21 para los cálculos estadísticos (IBM SPSS).

Resultados

Se realizaron 114 trasplantes en 110 pacientes en el período. En 99, se realizó biopsia hepática post-reperfusión; en 3, no se registró el medio de preservación utilizado; en 2, se utilizó una mezcla de soluciones y en 1 se perfundió solución EuroCollins. Así, la serie comprendió el análisis de 93 injertos: 48 preservados con UW y 45 perfundidos con HTK; los cuales fueron trasplantados en 89 pacientes (45, recibieron injertos preservados con UW y 44, con HTK). Las características bio-demográficas y quirúrgicas de los 93 donantes/injertos se resumen en la Tabla 2. En ella destaca que los hígados perfundidos con UW fueron de donantes más jóvenes y que su volumen infundido fue menor (UW: 6 L [3-11] versus HTK: 9 L [5-16], p < 0,001). No se observó otras diferencias significativas entre los grupos, si bien el TIF de los hígados preservados con UW pareció discretamente mayor (p = 0,23). En la mayoría de las procuras se perfundió por vía aórtica exclusiva (UW: 60% y HTK: 69%).

Tabla 2. Características del donante e injerto

Las variables bio-demográficas y quirúrgicas de los receptores se resumen en la Tabla 3. Hubo 4 pacientes re-trasplantados, 2 por rechazo crónico, otro por trombosis de arteria hepática y el cuarto por trombosis de las venas suprahepáticas y porta. De los 4 injertos implantados inicialmente, 2 habían sido perfundidos con UW y 2 con HTK. En tanto, al momento del re-trasplante, 3 injertos fueron perfundidos con UW y sólo uno con HTK. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos, excepto en la cantidad de glóbulos rojos transfundidos durante el trasplante, que fue significativamente mayor en los pacientes con hígado preservado en UW.

Tabla 3. Características del receptor

La Figura 2 muestra la evolución de los niveles de alanino y aspartato aminotransferasas (ALT y AST) y BT los días 1, 7, 14 y 30 post-trasplante, según el tipo de solución utilizada. Los niveles de AST en día 1 fueron mayores con HTK (p = 0,043); en cambio, la BT fue significativamente menor (p = 0,032). En los días siguientes no se observó diferencias significativas en las pruebas de función hepática. Se consignó una disfunción inicial del injerto en 7 órganos (15%) perfundidos con UW y en 10 (22,2%) con HTK (p = 0,49) y una falla primaria con cada una de las soluciones. Estos 2 pacientes no lograron ser re-trasplantados y fallecieron.

Se registraron complicaciones biliares en 17 injertos (35%) preservados con UW y en 15 (33%) con HTK (p = 0,99), siendo la más frecuente la estenosis de la anastomosis bilio-biliar. Doce injertos (25%) perfundidos con UW y 7 (16%) con HTK presentaron un rechazo agudo (p = 0,27).

Figura 2. Evolución de los niveles de aminotransferasas
AST, ALT y bilirrubina total al día 1, 7, 14 y 30 post-trasplante
hepático según el tipo de solución de preservación utilizada
(UW: línea continua/HTK: línea discontinua). *p < 0,05.

La Tabla 4 describe los hallazgos histológicos de las biopsias post-reperfusión. Cerca de 80% en ambos grupos presentó daño leve o ausencia de daño post-reperfusión, no observándose diferencias significativas en cada una de las categorías analizadas.

Tabla 4. Hallazgos histológicos en biopsias post-reperfusión según tipo de solución utilizada

La Tabla 5 muestra el análisis uni y multivariado entre el tipo de solución utilizada y los resultados perioperatorios e histológicos. No se observó asociación entre la solución empleada y la incidencia de disfunción inicial o falla primaria del injerto, complicaciones biliares, rechazo agudo, ni daño post-reperfusión. Lo anterior se mantuvo posterior al ajuste por confundentes.

Tabla 5. Análisis de resultados perioperatorios según solución de perfusión utilizada

La Figura 3 muestra las curvas de sobrevida de los injertos según solución de preservación; 78% y 76% a los 12 meses para UW y HTK respectivamente, sin diferencias significativas entre ellas. Tampoco existió diferencias en la sobrevida de los pacientes. El análisis univariado no muestra asociación entre la solución utilizada y la sobrevida del injerto (HR: 1,1 IC 95%: 0,4-2,5) lo que se mantiene en el análisis multivariado (HR: 1,6 IC 95%: 0,5-5,6).

Figura 3. Sobrevida de los injertos preservados con UW (n = 48) y HTK (n = 45).
No existe diferencia significativa entre ambas curvas. Test de Long-rank p = 0,32.

Los costos por donante según solución de preservación utilizada, fueron significativamente mayores cuando se utilizó UW (USD$ 2.722 [1.359-4.983]) en relación a HTK (USD$ 1.062 [590-1.888]. p < 0,01).

Discusión

Esta es la primera comunicación nacional que compara los resultados en TH utilizando 2 soluciones de preservación: UW versus HTK. Esta información es relevante en nuestro medio, dada la restricción de recursos asignados a los trasplantes de órganos y a que la implementación de programas de trasplante debe considerar la importación de soluciones de preservación, su eficacia y los costos involucrados en el procedimiento.

Posterior al desarrollo de la preservación en frío y de las primeras soluciones intracelulares de preservación, el advenimiento de la solución UW propiciada por Belzer permitió la expansión de los trasplantes de órganos especialmente extrarrenales, dada la posibilidad de mantenerlos viables por tiempos de isquemia prolongados³. A partir de la década 1990-99, los principales programas de TH nacionales comenzaron con UW en la procura multiorgánica^18,19. Nuestro grupo decidió realizar el presente estudio, considerando que el costo de la cirugía del donante podría ser reducido utilizando una solución de preservación alternativa, como es HTK, con datos en la literatura que apoyaban su uso en trasplante de órganos sólidos y que incluso mostraban beneficios en comparación a UW^9,11.

En este análisis comparativo, dos grupos de injertos preservados con alguna de las soluciones evaluadas, trasplantados en pacientes adultos -del todo similares con respecto a características bio-demográficas y clínicas de donantes y receptores y en aspectos técnicos de la procura e implante- no muestran diferencias clínicamente significativas en la función del injerto post-trasplante. Tampoco, en la evaluación histológica del daño por isquemia-reperfusión, en la evolución y complicaciones biliares post-operatorias, en la tasa de rechazo agudo, ni en la sobrevida al año de injertos y pacientes.Importante es mencionar que inicialmente todos los hígados fueron perfundidos con UW (única solución disponible en el país); pese a lo anterior, la comparación entre ambas soluciones nos parece igualmente válida, tal como ha sido comunicada por otros autores^20,21.

La mayor cantidad de HTK utilizada respecto a UW, puede ser explicada por las recomendaciones iniciales del proveedor y eventualmente por la menor viscosidad de HTK. Pese a lo anterior, los costos finales por donante según la solución de preservación empleada fueron significativamente menores al utilizar HTK, lo cual significó un ahorro de USD$ 1.660 por donante con respecto a UW. Así, en un programa de TH en Chile que realice unos 30 TH al año, esto se podría traducir en un significativo ahorro de recursos (aproximadamente USD$ 49.800 al año). Otras series han obtenido buenos resultados en TH utilizando menores cantidades de HTK^20,22, lo que permitiría economizar aún más recursos.

Las curvas de aminotransferasas y de BT post-trasplantes fueron similares a lo descrito en otros estudios²² y no constituyeron un factor relevante en la evolución clínica. No se observó diferencias en la incidencia de disfunciones relacionadas al injerto. La falla primaria y las disfunciones iniciales en general son multifactoriales, donde los principales elementos que se han asociado son: una adecuada cadena de frio, la calidad de la preservación del órgano, la calidad del donante y los tiempos de isquemia¹⁷. En nuestra serie, los tiempos de isquemia, el grado de esteatosis del injerto y la proporción de donantes de criterios extendidos, fueron similares en ambos grupos. De esta manera, no se observó asociación entre el tipo de solución utilizada y las disfunciones o fallas primarias de injerto.

Algunos estudios han evaluado la incidencia de complicaciones biliares al utilizar estas soluciones, encontrando que disminuyen con HTK^22,23. Ellos han planteado que las diferencias de viscosidad entre ambas, explicarían en parte estas diferencias. La menor viscosidad de HTK, se traduce en una infusión más rápida, lo que permitiría colocar al injerto en frío precozmente. Por otra parte, considerando que la vía biliar es irrigada exclusivamente desde la arteria, aquellas soluciones que lleguen fácilmente al lecho capilar distal, tendrían una ventaja sobre el daño isquémico de ésta. Se ha observado que a temperaturas sobre 4ºC, UW puede producir cristales de adenosina, los que ocluirían las ramas distales arteriales que irrigan el árbol biliar²⁴. Esto no ocurre con HTK, que puede ser conservada entre 4 y 15ºC²⁴. En cualquier caso, la reducción del TIF y un adecuado lavado de la vía biliar durante la procura, parecen disminuir la incidencia de complicaciones biliares²⁴. En nuestra serie, el TIF fue discretamente menorcon HTK, lo que puede atribuirse en parte, a que los injertos perfundidos con UW provenían inicialmente de centros más alejados que aquellos perfundidos con HTK. Concordante con este mayor TIF, observamos que el número de complicaciones biliares fue algo más frecuente con UW, aunque esta diferencia no alcanzó a ser significativa.

Diversos estudios han señalado que el grado de infiltración de neutrófilos y necrosis de los hepatocitos en la biopsia post-reperfusión refleja el grado de daño por preservación²⁵. Este último, se ha relacionado con la incidencia de disfunción inicial del injerto, así como con el desarrollo de complicaciones biliares²⁶. Si bien estos hallazgos no permiten la prevención de estas complicaciones, sí permiten anticipar y programar su estrategia terapéutica. En nuestra serie, los hallazgos histológicos en las biopsias post-reperfusión no mostraron diferencias entre ambos grupos, observándose en la mayoría de las biopsias ausencia de daño o daño leve, lo que fue concordante con la favorable evolución clínica.

Finalmente, la sobrevida de los injertos al año post-trasplante fue similar con ambas soluciones, no constituyendo el medio de preservación una variable asociada a sobrevida, aun posterior a su ajuste por confundentes. Publicaciones anteriores han demostrado sobrevidas similares en estudios aleatorizados de injertos preservados con ambas soluciones. Rayya y cols.²¹ publicaron una sobrevida de injerto de 78% con UW y de 71% con HTK a 12 mesespost-trasplante. En tanto Mangus y cols.²⁷ observaron una sobrevida al año cercana a 80% con ambas soluciones.

En conclusión, la solución histidina-triptofano-ketoglutarato constituye una alternativa segura en la preservación de injertos hepáticos obtenidos de donantes fallecidos, ahorrando recursos significativamente en trasplante hepático.

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Recibido el 12 de diciembre de 2013, aceptado el 10 de septiembre de 2014.

Fuentes de apoyo financiero: ninguna

Los autores no refieren conflictos de interés.

Correspondencia a: Dr. Jorge Martínez Castillo
Departamento de Cirugía Digestiva Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367. Casilla Postal 114-D, Santiago. Teléfono: 56-2-23543870
jamartin@med.puc.cl

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