Artikkel
Sigdcellesykdom er en sykdomsgruppe med en rekke typiske akutte og kroniske manifestasjoner. Sigdcellesykdom har vært uvanlig i den nordeuropeiske befolkningen, men grunnet endret demografi er dette en sykdom som også norske klinikere bør være oppmerksomme på. I denne kliniske oversiktsartikkelen ønsker vi å gi en kortfattet introduksjon til sigdcellesykdom, med vekt på etiologi, patofysiologi, klinisk bilde og hvordan diagnosen stilles basert på laboratorieundersøkelser.
Hemoglobin S (HbS) er den viktigste sykdomsgivende hemoglobinvarianten på verdensbasis. Det er estimert at ca. 300 millioner individer er heterozygote arvebærere for den sykdomsgivende genvarianten som i homozygot form gir sigdcelleanemi, med høye nivåer av HbS. Bærertilstanden har vist seg å gi god beskyttelse mot malaria, noe som forklarer hvorfor mutasjonen er særlig utbredt i områder der malariaparasitten har vært eller fortsatt er endemisk (1) . Sigdcelleanemi er den hyppigste og mest studerte formen for sigdcellesykdom, og en form som gir betydelig morbiditet. I en nyere amerikansk kohort var forventet levealder ved sigdcelleanemi estimert til 54 år (2) , mens det i Afrika sør for Sahara har blitt anslått en dødelighet på 50–90 % innen fem års alder (3) .
Formålet med denne artikkelen er å gjøre leseren oppmerksom på vanlige kliniske manifestasjoner av sigdcellesykdom og hvordan sykdommen kan diagnostiseres ved hjelp av laboratorieanalyser. Behandling og oppfølging omtales kun summarisk, da dette er tverrfaglige spesialistoppgaver, men vi viser til handlingsprogrammet for barn med sigdcellesykdom (4) . Artikkelen er basert på et skjønnsmessig utvalg av sentrale publikasjoner funnet ved ikke-systematiske litteratursøk samt forfatternes kliniske og laboratoriefaglige erfaringer.
Epidemiologi
Epidemiologi
HbS er mest utbredt i Afrika, India og Midtøsten samt land der store deler av befolkningen har opphav fra de nevnte områdene. Figur 1 viser en global oversikt over insidens av sigdcelleanemi hos nyfødte i 2015 (1) . Det foreligger ingen oppdatert nasjonal oversikt over verken bærerfrekvens eller forekomst av sigdcellesykdom i Norge, men det antas at forekomsten er økende på grunn av innvandring. I skrivende stund utgjør innvandrere og norskfødte med innvandrerforeldre fra Afrika, Asia med Tyrkia eller Sør-Amerika ca. 10 % av den norske befolkningen (5) . I en dansk studie ble det funnet en ellevedobling av bærerfrekvensen fra 2000 til 2015 (til 8,1 per 100 000 personer) og en femdobling av forekomsten av sigdcellesykdom i samme periode (til 2,7 per 100 000) (6) .
Genetikk
Genetikk
Hemoglobin A (HbA) utgjør vanligvis ca. 97 % av hemoglobinet hos voksne og består av to α- og to β-globinkjeder med hver sin tilhørende hemgruppe. HbS skyldes en punktmutasjon i genet for β-kjeden som gjør at det blir satt inn valin i stedet for glutaminsyre i den sjette aminosyreposisjonen til det modne proteinet (p.Glu6Val i genet HBB ) (7) . Sigdcelleanemi arves autosomalt recessivt. Genotypen hos heterozygote arvebærere kan betegnes som HbAS. Dersom begge foreldre er arvebærere, vil barnet ha 25 % risiko for å få sigdcelleanemi (HbSS-genotype).
Betegnelsen sigdcelleanemi brukes spesifikt om homozygositet for HbS (HbSS-genotype), mens sigdcellesykdom er en samlebetegnelse som omfatter både sigdcelleanemi og andre genotyper som gir et lignende sykdomsbilde. Av disse er de klinisk mest relevante sammensatt heterozygositet for HbS-varianten og en β-talassemivariant, og HbS-varianten i kombinasjon med en av hemoglobinvariantene HbC, HbD-Punjab og HbE.
Patofysiologi
Patofysiologi
Ved lavt oksygentrykk danner HbS polymerer som strekker og deformerer erytrocyttene og gir dem den karakteristiske sigdcellefasongen. I tillegg blir erytrocyttene rigide og patologisk klebrige. Dette, samt en rekke andre mekanismer, gjør at erytrocyttene får betydelig redusert levetid (ca. 15 dager mot normalt 120 dager), og at pasienten dermed får en kronisk hemolytisk anemi. Andre patofysiologiske mekanismer inkluderer uhensiktsmessig aktivering av koagulasjons- og immunsystemet samt endoteldysfunksjon (1) . Samlet gir dette en betydelig risiko for mikrotrombosering og vevsinfarkter, som ligger til grunn for såkalte vasookklusive kriser. Milten er særlig utsatt for gjentatte mikroinfarkter og arrdannelse, noe som resulterer i redusert eller bortfall av miltfunksjon (autosplenektomi) i ung alder hos de fleste pasienter med sigdcelleanemi (8) .
Klinisk manifestasjon av sigdcellesykdom
Klinisk manifestasjon av sigdcellesykdom
Det kliniske bildet ved sigdcellesykdom er bemerkelsesverdig variert og kan involvere de fleste organsystemer (tabell 1). Det kan være stor variasjon mellom pasientene, fra nær symptomfrihet til livstruende sykdom, og samme pasient kan ha varierende sykdomsbelastning i forskjellige livsfaser (9) .
Tabell 1 Noen vanlige akutte og kroniske manifestasjoner av sigdcellesykdom (1 , 7 ). Listen er ikke uttømmende.
Akutte manifestasjoner
Kroniske manifestasjoner og senfølger
Vasookklusive smerter
Kroniske smerter
Akutt daktylitt
Hemolytisk anemi
Akutt brystsyndrom
Pulmonal hypertensjon
Invasive bakterielle infeksjoner (pneumoni, meningitt)
Diastolisk dysfunksjon
Hjerneslag
Nefropati
Epileptisk anfall
Retinopati
Anemiske kriser
Gallestein
Miltsekvestrering
Leggsår
Venøs tromboembolisme
Forsinket lengdevekst
Priapisme
Redusert fertilitet, erektil dysfunksjon
Osteonekrose
Risiko for redusert kognitiv utvikling, nevropsykiatriske symptomer
Hos nyfødte utgjør føtalt hemoglobin (HbF) en stor andel av hemoglobinet. Siden HbF ikke inneholder β-kjeder, er barn med sigdcellesykdom vanligvis symptomfrie ved fødselen. Etter hvert som HbF-andelen minsker og HbS-andelen øker i løpet av de første levemånedene, øker risikoen for symptomatisk sykdom (4) .
Akutte smertekriser
Akutte smertekriser
Smertekriser er en sentral klinisk manifestasjon av sigdcellesykdom og skyldes vevsiskemi på grunn av vasookklusjon. Små barn er særlig utsatt for smertefulle hevelser i hender og føtter, såkalt akutt daktylitt eller hånd-fot-syndrom. Hos voksne sitter smertene typisk i ryggen, brystbeinet, ribbein eller bekkenet, eller nær leddene til de lange rørknoklene (4) . Vasookklusjon kan i prinsippet opptre hvor som helst i kroppen og kan være utfordrende å skille fra andre akutte smertefulle tilstander.
Akutt brystsyndrom
Akutt brystsyndrom
Akutt brystsyndrom (eng. acute chest syndrome ) er en særegen og alvorlig komplikasjon til sigdcellesykdom som klinisk minner om lungebetennelse. Pasienten kan ha brystsmerter, feber, respiratoriske symptomer og hypoksemi, og røntgenbilde viser konsoliderende lungeinfiltrater i minst ett komplett lungesegment (4, 9) . Tilstanden kan utvikle seg til å bli kritisk innen få timer (10) , og det er stor risiko for alvorlig respirasjonssvikt. Det er derfor viktig å påvise tilstanden tidlig, og spesielt bør en være oppmerksom på at akutt brystsyndrom kan utvikles under forløpet av en smertehendelse eller en luftveisinfeksjon, og etter traume mot brystkassen (1) .
Hemolytisk anemi og aplastiske kriser
Hemolytisk anemi og aplastiske kriser
Pasienter med sigdcellesykdom har kronisk hemolytisk anemi med kompensatorisk retikulocytose. I tillegg til anemi manifesterer dette seg biokjemisk gjennom økte nivåer av bilirubin og laktatdehydrogenase (LD) samt redusert haptoglobinnivå. Hb ligger vanligvis i området 6–12 g/dL (9) . Ved primærinfeksjon med parvovirus B19 kan pasienten utvikle aplastisk krise, med et raskt Hb-fall grunnet den korte erytrocyttlevetiden. Infeksjonen begrenser ofte seg selv, men pasienten vil kunne trenge blodtransfusjon (4) . Raske Hb-fall kan også oppstå ved andre virusinfeksjoner eller ved miltsekvestrering.
Miltsekvestrering
Miltsekvestrering
Miltsekvestrering er en potensielt livstruende akutt tilstand som typisk rammer barn i alderen 0,5–4 år (1, 9) . Ved miltsekvestrering skjer det en akkumulering av blod i milten, slik at pasienten får akutt forstørret milt og et fall i Hb-konsentrasjon, ofte på minst 2 g/dL (9) . Barnet får akutte magesmerter og blir hemodynamisk påvirket, med risiko for hypovolemisk sjokk eller miltruptur. Det er anslått at opptil 30 % av barn med sigdcelleanemi gjennomgår én eller flere episoder med miltsekvestrering (8) .
Cerebrovaskulære hendelser
Cerebrovaskulære hendelser
Ved sigdcellesykdom er det betydelig risiko for iskemiske og hemoragiske hjerneslag (1) . Fra en amerikansk populasjon er det rapportert at 11 % av pasientene med ubehandlet sigdcelleanemi gjennomgikk transitorisk iskemisk attakk eller hjerneslag innen 20 års alder, og 25 % innen 45 års alder (11) . Det er anslått at 27 % har hatt såkalte stumme infarkter innen seks års alder (12) .
Akutte infeksjoner
Akutte infeksjoner
Pasienter har betydelig økt risiko for alvorlige infeksjoner som meningitt og invasive pneumokokkinfeksjoner. I lav- og middelinntektsland er infeksjoner blant de vanligste årsakene til død hos små barn med sigdcellesykdom (1) . Den økte infeksjonsrisikoen har flere årsaker, men det antas at redusert miltfunksjon og dysfunksjon av nøytrofile granulocytter står sentralt.
Andre akutte manifestasjoner
Andre akutte manifestasjoner
Ufrivillig vedvarende og smertefull ereksjon (priapisme) forekommer minst én gang hos opptil 35 % av gutter og menn med sigdcellesykdom (13) . Epileptiske anfall forekommer ca. to–tre ganger hyppigere enn i resten av populasjonen. Pasienter med sigdcellesykdom har også økt risiko for å utvikle retinopati, sentral retinal arterieokklusjon og netthinneløsning. Proliferativ retinopati er hyppigere ved HbSC-genotypen enn ved andre genotyper.
Kronisk organskade
Kronisk organskade
Pasienter med sigdcellesykdom har betydelig risiko for å utvikle en rekke kroniske senfølger (tabell 1). Dette inkluderer økt risiko for hjerte- og lungesykdom, nyresykdom, hofteproblemer etter avaskulære nekroser, kognitive utfall og retinopati (1) . Opptil 20 % av pasienter med sigdcellesykdom utvikler nyresvikt, og opptil 10 % utvikler pulmonal hypertensjon. En fjerdedel av pasientene fremviser kroniske leggsår som kan være vanskelige å behandle (9) . Det foreligger også økt risiko for nedsatt fertilitet blant unge menn, forsinket lengdevekst, svangerskapskomplikasjoner og komplikasjoner relatert til psykisk helse (1, 9) .
Klinisk bilde hos heterozygote arvebærere
Klinisk bilde hos heterozygote arvebærere
Heterozygositet for HbS-allelet (HbAS) anses i utgangspunktet som en benign bærertilstand, selv om det gir en viss konsentrasjon av HbS-hemoglobin. De fleste arvebærere har normale hematologiske funn og er stort sett friske. Det er imidlertid viktig å være klar over at bærere likevel har en viss risiko for blant annet nyrerelatert sykdom og venøs tromboembolisme (14, 15) . Individer med kjent bærertilstand bør derfor være orientert om anbefalte profylaktiske tiltak før visse situasjoner, eksempelvis særskilt hard fysisk aktivitet og trening, og ekstremsituasjoner som dykking og klatring i store høyder.
Diagnostikk og laboratorieundersøkelser
Diagnostikk og laboratorieundersøkelser
Hemoglobinopatiutredning
Hemoglobinopatiutredning
Ved mistanke om sigdcellesykdom bør hemoglobinopatiutredning rekvireres. Laboratoriet vil da utføre Hb-typing (også kalt hemoglobinfraksjonering) med kromatografi eller elektroforese for kvantitering av Hb-varianter, og om nødvendig genetiske analyser for å avklare pasientens genotype.
Det er alltid til stor hjelp for laboratoriet at rekvirenten påfører klinisk informasjon på rekvisisjonen, med informasjon om etnisitet og hvorvidt det mistenkes at pasienten har sigdcellesykdom eller er arvebærer. Dersom analysen rekvireres for monitorering av allerede kjent sigdcellesykdom, bør man også informere om dette. Forventet svartid er én til fire uker, men flere sykehuslaboratorier har rutiner for rask svarutgivelse av hemoglobinfraksjoner ved kjent sigdcellesykdom eller mulighet for preliminære svar ved behov.
Blodutstryk
Blodutstryk
I Norge brukes ikke blodutstryk rutinemessig, da sensitiviteten er lav (ca. 70 % når vurdert av hematolog) sammenlignet med Hb-elektroforese (16) . Hemoglobinopatiutredning i Norge inkluderer Hb-typing og molekylærdiagnostikk ved behov, og da vil man i praksis forvente tilnærmet 100 % sensitivitet og spesifisitet.
Nyfødtscreening
Nyfødtscreening
For å redusere risikoen for tidlig død hos barn med sigdcellesykdom er det avgjørende å diagnostisere sykdommen tidlig (4) . En rekke land (bl.a. USA, Storbritannia, Frankrike og Spania) har derfor innført nyfødtscreening for tidlig diagnostikk (9) . Dette er også under diskusjon i Norge.
Behandling
Behandling
Behandlingen av sigdcellesykdom er omfattende, og regelmessige kontroller hos flere spesialister, samt forebyggende tiltak, står sentralt i behandlingsopplegget. Det er utarbeidet et norsk handlingsprogram for barn med sigdcellesykdom (4) , mens for voksne må behandlingen baseres på internasjonale retningslinjer (1, 9, 17) . Sentrale elementer i behandlingen inkluderer vaksinasjon, god smertebehandling, infeksjonsprofylakse og kosttilskudd (4) . Mange kan ha behov for blodtransfusjoner og medikamentell behandling med hydroksyurea (hydroksykarbamid), som kan øke nivået av HbF. I tillegg bør pasientene følges opp med tanke på risiko for hjerneslag, nevropsykologiske vansker, retinopati og andre organskader (tabell 1). Det er også viktig at pasient, pårørende og helsepersonell læres opp i å gjenkjenne karakteristiske sykdomsmanifestasjoner (4) .
Oppsummering
Oppsummering
Det foreligger begrenset oversikt over forekomst og diagnostikk av sigdcellesykdom i Norge per dags dato. Sykdommen bør likevel være en viktig differensialdiagnose ved relevante kliniske funn hos pasienter med aktuell etnisitet, særlig opphav i Afrika, Midtøsten eller India (figur 1). De kliniske manifestasjonene er mangfoldige, da flere organsystemer som regel er involvert. Akutte manifestasjoner som smertehendelser, akutt brystsyndrom, hjerneslag, miltsekvestreringskriser, anemiske kriser og alvorlige infeksjoner er viktige å fange opp tidlig for å kunne starte målrettet behandling.
Behandling av sigdcellesykdom må vurderes allerede ved suspekte kliniske funn, mens endelig diagnose bekreftes ved hjelp av laboratoriediagnostikk. Svar kan ofte utgis preliminært med både høy sensitivitet og høy spesifisitet. Det er derfor viktig å kontakte laboratoriet ved mistanke om sigdcellesykdom.
Artikkelen er fagfellevurdert.