Materiale og metode
Materialet som ligger til grunn for studien er samlet inn fra databasen der resultatene fra rutineanalyser av prøver for digitoksin og digoksin sendt til Avdeling for klinisk farmakologi ved St. Olavs hospital er lagret.
Innledningsvis opprettet vi en datafil med alle serumkonsentrasjonsanalyser av digitoksin og av digoksin gjennomført i tidsperioden 1.1.2011–31.12.2013. Identifiserbar pasientinformasjon ble slettet, pasientens alder og kjønn registrert og hver pasient tildelt et unikt løpenummer. Denne filen inneholdt 8 717 serumkonsentrasjonsanalyser fra 1 803 pasienter. Fra filen ekskluderte vi pasienter som kun hadde fått målt enten digitoksin eller digoksin, pasienter der vi ikke hadde opplysninger om inntatt middel og/eller dose, pasienter som hadde overdosert med hensikt, pasienter som hadde byttet fra digoksin til digitoksin (dvs. motsatt vei av det vi ønsket å studere) og pasienter som var under 18 år. Etter dette inneholdt den endelige filen 1 686 prøver fra 304 pasienter. Av de 1 686 prøvene var 172 analysert for både digoksin og digitoksin i én og samme prøve, slik at totalantallet analyser var 1 858.
I utvalget registrerte vi individuell informasjon om alder ved byttet, kjønn, inntatt legemiddel, dosering (omregnet til samlet ukedose) og serumkonsentrasjon av digitoksin og digoksin. Ingen prøver ble ekskludert på grunnlag av tidsintervall fra siste doseinntak til prøvetaking eller fravær av opplysninger om dette. Vi forutsatte at all prøvetaking var gjennomført etter vanlig rutine, altså medikamentfastende før inntak av morgendose. Samtlige analyser av digitoksin og digoksin ble utført med en kommersielt tilgjengelig immunologisk metode (Kinetic Interaction of Particles in Solution, KIMS) på et Cobas Integra-analyseinstrument (Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland).
For å ekskludere målinger som ikke var relatert til legemiddelbyttet, brukte vi i våre beregninger kun den digitoksinanalysen som lå nærmest byttet i tid, samt analyser av digoksin som var tatt innen tre måneder etter overgangen. Vi registrerte samtidig tidsintervallet mellom siste analyse av digitoksin og første analyse av digoksin. Hos pasienter med mer enn én digoksinanalyse etter byttet registrerte vi også tidsintervallet mellom de to første målingene.
For digoksinanalyser med Cobas Integra oppgis det i pakningsvedlegget en kryssreaktivitet på 7,7 % ved en digitoksinkonsentrasjon på 63,9 nmol/l (8). For å kompensere for dette reduserte vi serumkonsentrasjonen av digoksin tilsvarende 7,7 % av den målte digitoksinkonsentrasjonen i de 172 prøvene hvor begge glykosider ble påvist.
Ved tilstedeværelse av både digitoksin og digoksin i samme prøve estimerte vi den totale serumkonsentrasjonen av digitalis som digoksinekvivalenter. Vi konverterte serumkonsentrasjoner av digitoksin til digoksinekvivalenter ved å dividere den målte serumkonsentrasjonen med 10 (7, 9) for å veie opp for potensforskjellen mellom de to medikamentene. Deretter summerte vi serumkonsentrasjonen av digoksin og konvertert digitoksin for å beregne totalkonsentrasjonen angitt som digoksinekvivalenter.
Vi beregnet endringen i digitalisnivå i forbindelse med byttet som ratio mellom serumkonsentrasjoner av digoksinekvivalenter før og etter byttet hos hver pasient. Når ratioen var i området 0,8–1,25, ble konsentrasjonen regnet som stabil (10).
Basert på målte serumkonsentrasjoner ble pasientene inndelt i fire grupper: individer med antatt subterapeutisk, terapeutisk, supraterapeutisk og toksisk serumkonsentrasjon før og etter byttet. De fire gruppene med tilhørende serumkonsentrasjonsintervaller er definert i tabell 1.
Tabell 1
Definisjoner av antatt subterapeutiske, terapeutiske, supraterapeutiske og toksiske serumkonsentrasjoner av digitoksin og digoksin brukt i artikkelen. Definisjonene bygger på tidligere og aktuelle referanseområder (11, 12).
| | Digitoksin (nmol/l) | Digoksin (nmol/l) |
| Referanseområde (12) | 8–15 | 0,6–1,2 |
| Subterapeutisk serumkonsentrasjon | < 8 | < 0,6 |
| Terapeutisk serumkonsentrasjon | 8–15 | 0,6–1,2 |
| Supraterapeutisk serumkonsentrasjon1 | 15–33 | 1,2–2,5 |
| Toksisk serumkonsentrasjon1 | > 33 | > 2,5 |
Siden vi brukte data fra analyser av pasientprøver, søkte vi forhåndsgodkjenning fra Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk. Komiteen konkluderte i sitt svar datert 1.3.2017 at studien var å anse som en kvalitetssikringsstudie og at den derfor lå utenfor deres mandat. Studien ble så forelagt Personvernombudet for forskning ved St. Olavs hospital, der den ble godkjent 15.5.2017.