Nyfødte som like etter fødselen ikke puster selv og/eller har langsom hjerterytme, skal ifølge norske og internasjonale retningslinjer gjennomgå hjerte-lunge-redning (HLR) etter klart definerte algoritmer (1) . Disse er inndelt i forskjellig trinn: avtørring, oppvarming og stimulering, bag-maske-ventilasjon, hjerte-lunge-redning med brystkompresjoner og ventilasjoner og eventuelt adrenalin (1–3) .
Om lag 10 % av alle barn som blir født til eller nær termin, trenger taktil stimulering for å begynne å puste (2) , mens 3 % vil trenge pustehjelp som bag-maske-ventilasjon. 0,1 % har behov for behandling med brystkompresjoner og/eller adrenalin (1, 4) . Apgarskår etter fem og ti minutter brukes ofte retrospektivt til å identifisere barn som har gjennomgått fødselsasfyksi. Skåren inkluderer vurdering av pust, hjerteaksjon, hudfarge, reaksjon og tonus og kan være 0 (ingen tegn til liv) til 10 (barnet har det svært bra). Grunnet store subjektive forskjeller i skåring er pH-verdien i navlestrengsblod et supplement til diagnosen (5) .
Globalt forårsaker fødselsasfyksi hvert fjerde (23 %) nyfødtdødsfall, og 99 % av disse skjer i lavinntektsland (6) . Fødselsasfyksi er en tilstand hvor mangel på oksygentilførsel før, under eller etter fødselen fører til kardiorespiratorisk depresjon, hypotensjon og redusert vevsperfusjon med påfølgende organskade (7) .
På cellulært nivå fører oksygenmangel i hjernen til anaerob metabolisme og primær celledød med redusert energiproduksjon, acidose og akkumulering av intracellulære stoffer, sekundær celledød med mitokondriell svikt i energiproduksjon og forsinket celledød måneder etter hendelsen med kronisk inflammasjon og epigenomiske forandringer, se figur 1 (8) .
Hypoksisk iskemisk encefalopati (HIE) oppstår hos 70 % av nyfødte som har overlevd alvorlig fødselsasfyksi, ofte definert som navlestrengs-pH < 7,0, apgarskår < 3 ved fem minutters alder, behov for resuscitering ved ti minutters alder og nevrologiske symptomer. Sistnevnte er i første rekke kramper og unormal muskeltonus og reflekser hos den nyfødte (9) . De kan reverseres eller i motsatt fall utvikles til varig hjerneskade. Tidlig nevrologisk undersøkelse avgjør, sammen med navlestrengs-pH, apgarskår og behov for hjerte-lunge-redning, behovet for behandling. Tilstanden graderes ofte som mild, moderat eller alvorlig ved hjelp av skåringsverktøyet til Sarnat og Sarnat fra 1976 (10) . Skåren baserer seg på kliniske og elektrofysiologiske funn inndelt i seks hovedkategorier: bevissthetsnivå, nevromuskulær kontroll, komplekse reflekser, autonom funksjon, tilstedeværende kramper og elektroencefalografi (EEG), se figur 2 (10) .
Hos nyfødte som trenger resuscitering like etter fødselen, foreligger det nesten alltid hypoksi og en kombinert respiratorisk og metabolsk acidose. En nøkkelfaktor ved resusciteringen er derfor raskt igangsatt effektiv ventilasjon som medfører stigende hjertefrekvens og brystheving (1, 11) . Tilstrekkelige ventilasjoner er vanskelig å utføre, og en suboptimal teknikk kan resultere i manglende klinisk respons hos barnet. Det er ikke helt uvanlig at det blir igangsatt brystkompresjoner ved vedvarende lav hjertefrekvens pga. utilstrekkelig ventilering (12) .
En studie viste at henholdsvis 24 av 39 (62 %) og fem av 39 (13 %) barn ble brystkomprimert grunnet forutgående utilstrekkelig ventilasjon eller feilplassert intubasjonstube (13) . Motsatt kan hypokapni, dvs. lav mengde av karbondioksid i blodet grunnet overventilering, gi økt risiko for intraventrikulære blødninger og hypoksiindusert hjerneskade. Her kan bruk av store tidalvolumer eller for hyppige ventilasjoner ligge bak (14, 15) .
Reoksygenering etter asfyksi er forbundet med høy produksjon av frie oksygenradikaler. Det kan fører til oksidativt stress og forverre hjerneskaden etter resusciteringen. Nå får de nyfødte 21 % oksygen ved oppstart av assistert ventilasjon, i stedet for 100 % oksygen, som ble gitt før 2010. Dette har trolig bedret overlevelsen og forekomsten av hypoksiindusert hjerneskade ved fødselsasfyksi (16) .
Etiske utfordringer
Etiske utfordringer
Etter ti minutter med effektiv hjerte-lunge-redning uten tegn til liv kan man vurdere å avslutte livredningen (2) . Dersom denne grensen blir overtrådt, viste en studie at 88 av 94 (94 %) pasienter enten døde eller hadde alvorlig motoriske funksjonshemninger (17) .
I tilfelle barnet har hatt hjerteaksjon (bradykardi) og/eller tegn til egenrespirasjon, men der det tross effektiv behandling ikke inntrer bedring etter ti minutter, kan balansegangen være vanskelig. Faren for å avslutte for tidlig mens det fortsatt kan være mulig å oppnå spontansirkulasjon og overlevelse, må alltid avveies mot store nevrologiske skader eller en utsatt avgjørelse om å avslutte behandling (2) . Overlevelse og komplikasjoner etter hjerte-lunge-redning kan derfor være en direkte konsekvens av beslutninger og handlinger til helsepersonell.
Et viktig etisk spørsmål ved resuscitering er om behandlingen vil medføre så store lidelser for barnet at den bør avsluttes. Det er derfor viktig med presis kunnskap om hvilke kliniske utfall som kan forventes hos barn som gjennomgår behandling i nyfødtperioden (18) .
Det er tre viktige faktorer som predikerer utfallet hos den nyfødte etter fødselsasfyksi og hjerte-lunge-redning: alvorlighetsgraden av fødselsasfyksi og hypoksisk iskemisk encefalopati, kvaliteten på behandlingen og den videre medisinske behandlingen ved nyfødtavdelingen.
Formålet med denne artikkelen var å klassifisere og gi en oversikt over kort- og langtidsutfall etter hjerte-lunge-redning ved fødsel.
Kunnskapsgrunnlag
Kunnskapsgrunnlag
Vi søkte i Medline-databasen med søkeordene «resuscitation», «asphyxia neonatorum», «hypoxic-ischemic brain injury», «infant», «treatment outcome/diagnosis», «short-term», «long-term», og «apgar score». Søkeordene ble kombinert på flere måter, se tabell 1 for kombinasjoner og antall publikasjonstreff. Kun publikasjoner på engelsk ble inkludert.
Tabell 1 Oversikt over søkeord og kombinasjoner på Medline-indekserte artikler
Søkeord
Søkemetode
Resuscitation
«exp Resuscitation», «resuscitat*.mp», «cpr.mp», «(resuscitation adj2 delivery adj2 room).mp»
Asphvxia neonatarum
«Asphyxia neonatorum/», «(asphyxi* adj3 neonat*).mp», «(hirth* adj3 asphyxia*).mp»
Hypoxic-ischemic brain injury
«Hypoxia-ischemia, brain/», «hypoxic-ischemicencephalopathy.mp», «(neurology* adj3 disabil*).mp»
Infant
«exp Infant, Newborn/», «neonat* or baby or babies.mp», «Term birth/», «(delivery adj3 room).mp»
Treatment outcome/diagnosis
«treatment outcome/», «outcome*.mp», «exp Diagnosis/», «diagnos*.mp», «diagnosis.fs»
Short-term
«((«short term» or shortterm) adj5 (consequence* or outcome* or diagnosis*)).mp»
Long-term
«((«long term» or longterm) adj5 (consequence* or outcome* or diagnosis*)).mp»
Apgar score
«Apgar score/», «apgar.mp»
I begynnelsen ble det ikke gjort avgrensninger med hensyn til årstallet for publikasjonen, men da vi gikk gjennom titler og abstrakt, endte det med at vi bare tok med studier etter 2004, siden de var mest relevante. Dette hadde med definisjoner å gjøre og der det først i den senere tid var mulig å sammenligne resultatene. Søket ble avsluttet 15.1.2017. Vi inkluderte også artikler fra en litteraturdatabase opparbeidet under førsteforfatters ph.d.-periode og UpToDate-biblioteket. Inklusjon av relevante artikler ble foretatt av førsteforfatter.
Vi identifiserte relevante artikler ved hjelp av en PICO-analyse (P = Patient/Problem, I = Intervention, C = Comparison, O = Outcome) (19) . Barn som var født til eller nær termin uten etablert spontanrespirasjon ved fødsel (P), som fikk hjerte-lunge-redning (I), ble sammenlignet med friske nyfødte uten behov for hjerte-lunge-redning (C), med tanke på kliniske konsekvenser etter kort og/eller lang observasjonstid (O). Søket resulterte i 203 artikler hvor man studerte apgarskår hos nyfødte barn med hypoksisk iskemisk encefalopati og/eller hjerte-lunge-redning med asfyksi. Av disse hadde man i 13 artikler studert korttidsoppfølging, og i 31 artikler hadde man sett på langtidsoppfølging, men man hadde ikke studert begge utfallene i noen av artiklene. Korttidsutfallene omfattet overlevelse og kliniske symptomer. Utfall etter lang tid inkluderte overlevelse, ingen følgetilstander, eller motoriske, kognitive og/eller sensoriske senskader. Kortidsutfall ble studert rett etter fødsel. Langtidsutfall ble studert ved 18 måneder og 6–7 års alder.
Studier som omhandlet død og/eller sekveler kort eller lang tid etter gjennomgått hjerte-lunge-redning ved fødsel, ble inkludert. Artiklenes relevans ble først vurdert på bakgrunn av tittel og sammendrag. Relevante artikler ble lest i fulltekst, og 15 originalartikler og to metaanalyser ble inkludert. De resterende referansene i denne artikkelen handler generelt om bakgrunn og mekanismene ved hjerneskade.
Resultat
Resultat
Korttidsutfall etter resuscitering
Korttidsutfall etter resuscitering
Utfallene hos et kritisk sykt barn kort tid etter fødsel, ofte etter hjerte-lunge-redning, er enten død, overlevelse med rask bedring eller behov for høyintensiv behandling. Korrekt utført resuscitering bør raskt føre til bedret spontansirkulasjon og egenrespirasjon. I motsatt fall kan utilstrekkelige ventilasjonsforsøk og brystkompresjoner forverre hypoksiskaden.
I en tidligere nevnt oversiktsartikkel fra 2007 fant man at 85 % av nyfødte som fikk høyintensiv behandling og var uten tegn til liv etter ti minutter, døde, mens 93 % av dem som overlevde, utviklet moderat til alvorlig funksjonshemning (17) . Derimot fant man i en senere studie at 30 % av nyfødte som ble behandlet ved fødsel og var uten liv, hadde en normal utvikling ved 1–2 års alder (20) . Forskjellen mellom disse to studiene kan delvis forklares av innføringen av 21 % oksygen i stedet for 100 % og terapeutisk kjølebehandling (hypotermi) i den nyeste studien.
I en metaanalyse som omfattet 184 land og over fire millioner fødsler, fant man at forekomsten av hypoksisk iskemisk encefalopati etter fødsel var 1–8 per 1 000 levendefødte i høyinntektsland og fem ganger høyere i lavinntektsland (6) . Av alle levendefødte barn med tilstanden hadde 38 % mild til moderat grad og 23 % alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati (45 studier, n = 2,340) (6) . Dødeligheten var 10 % i høyinntektsland og 28 % i lavinntektsland, med høyest risiko ved alvorlig grad av tilstanden (31 studier, n = 2,639) (6) .
Langtidsutfall
Langtidsutfall
En rekke måleverktøy for klinisk arbeid, radiologi, fysiologi og biokjemiske analyser brukes for å forutsi langtidsutfallet hos nyfødte med hypoksisk iskemisk encefalopati. Basert på Sarnat-metoden (10) utviklet langt flere nyfødte med moderat til alvorlig grad av sykdommen nevrologiske skader, sammenlignet med den milde formen (21, 22) .
De siste tiårene har innføringen av hypotermibehandling i høyinntektsland bedret utfallet hos barn med hypoksisk iskemisk encefalopati som er født til eller nær termin. Dette er blitt vist i en rekke studier hvor resultatene er blitt sammenlignet med utfall hos de affiserte kontrollbarna som ikke fikk hypotermibehandling (23–29) .
Globalt utvikler over én million barn som overlever en fødselsasfyksi, motoriske, kognitive og/eller sanseutfordringer i barne- og skolealder (6) . En metaanalyse, hvor man sammenlignet hypotermibehandling med ingen behandling (21) , omfattet seks randomiserte kliniske studier og en pilotstudie (samlet n = 1,214) (23–29) . Alvorlig utviklingshemning var definert som motorisk cerebral parese (CP) og kognitiv utviklingshemning basert på «Mental Developmental Index» i The Bayley Scales of Infant and Toddler Development, versjon II (21) . I tillegg ble språk, emosjonell utvikling og sosial tilpasning evaluert. Risiko for død og/eller alvorlig funksjonshemning ved 18 til 22 måneders alder var tydelig redusert etter hypotermibehandling (21) .
Det viste seg på den måten at syv barn må behandles for å unngå død og/eller alvorlig utviklingshemning hos ett barn (number needed to treat, NNT). Effekten av hypotermi var større blant nyfødte med moderat, i motsetning til alvorlig, affeksjon. Det understreker behovet for å optimalisere den hjernebeskyttende behandlingen, inklusive tidligere oppstart av hypotermibehandling. Bedret utvelgelse av nyfødte med hypoksisk iskemisk encefalopati som kan ha nytte av behandlingen, vil være viktig. Per i dag gjøres dette ved hjelp av alvorlighetsgraden av kliniske symptomer og blodgassverdier, inkludert pH-verdi. Det er mulig, men ikke sikkert vist at terapeutisk hypotermi, kombinert med allopurinol, melatonin og/eller erytropoetin (EPO), kan gi en bedre hjernebeskyttende effekt (30–33) .
Cerebral parese er en forstyrrelse av muskelkontrollen som følge av hjerneskade hos den nyfødte. Følgende kriterier bør være oppfylt om cerebral parese skal kunne antas å være konsekvens av hypoksisk iskemisk encefalopati: pH-verdi < 7 i navlearterieblod, moderat til alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati og spastisk dyskinetisk tetraplegi (34) . Barn som gjennomgikk hypotermibehandling i akuttfasen, hadde ved 18 måneders alder 16 % økt overlevelse uten funksjonshemning (21) . I tillegg var forekomsten av cerebral parese redusert med 12 %, kognitive vansker med 12 % og blindhet med 4 % (21) . Derimot var det ingen forskjell i utvikling av døvhet.
I tre randomiserte kliniske studier undersøkte man barn ved 6–7 års alder og registrerte motoriske, kognitive og/eller sanseutfordringer (35–37) . Den kombinerte utfallsvariabelen død eller IQ < 70 ble observert hos 47 % av barna i hypotermigruppen mot 62 % blant kontrollgruppen (37, 38) . Resultatene var sterkt påvirket av utfallet ved 18–22 måneders alder, hvor 80 % av barna med alvorlig affeksjon var døde eller hadde IQ < 70 (37, 38) . Ved skolestart var cerebral parese, kognitive avvik, syns- og hørselsvansker sterkt assosiert med graden av funksjonshemning ved 18 måneders alder. Barn med tilsynelatende normal utvikling kunne likevel ved skolestart ha kognitive vansker når kravene til mer komplekse ferdigheter ble større (37, 38) .
Diskusjon
Diskusjon
Det mest alvorlige utfallet etter fødselsasfyksi og hjerte-lunge-redning er andelen barn som dør, dvs. 10 %, respektive 28 % i høy- og lavinntektsland. Inntil 70 % av dem som overlever, utvikler hypoksisk iskemisk encefalopati i varierende grad. Forekomsten av senskader i forskjellige studier varierer på grunn av ulike definisjoner og inklusjonskriterier. Det er uttalte variasjoner i rapportert forekomst i høy- og lavinntektsland.
Endringer i behandlingsalgoritmer og rutinebehandling med terapeutisk hypotermi, især hvis behandlingen starter innen seks timer etter fødselen, har redusert risikoen for død eller alvorlig funksjonshemning ved hypoksisk iskemisk encefalopati. Hypotermibehandling reduserer cellulær skade, avhengig av hvor tidlig behandlingen kom i gang etter fødselen. Gjeldende retningslinjer sier at hypotermibehandling skal påbegynnes innen seks timer etter fødselen. Nyfødte med moderat grad (II) av sykdommen har større utbytte av behandlingen enn barn med den alvorligste graden (III) (6) .
Fortsatt er det behov for ytterligere optimalising av den hjernebeskyttende behandlingen. Tilleggsbehandling med melatonin og erytropoietin har vist gode resultater i kliniske studier (32, 39) .
Motoriske, kognitive og sensoriske utviklingsforstyrrelser ved skolestart (6 til 7 år) har sammenheng med ferdighetsnivået ved 18 måneders alder. Finmotoriske og kognitive funksjonshemninger hos tilsynelatende friske barn kan likevel først avdekkes ved skolestart når det blir stilt større krav til kompleksitet av ferdigheter (36) .
Det er viktig å ha kunnskap om det sannsynlige utfallet etter hjerte-lunge-redning hos et barn med fødselsasfyksi som en forutsetning for å kunne ta veloverveide avgjørelser om å avslutte eller fortsette resuscitering og behandling av barnet. Det bekrefter behovet for store nasjonale og internasjonale oppfølgingsstudier.
Artikkelen er basert på en prøveforelesning for doktorgraden ved Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo 16.1.2017.