Kliniske studier og bivirkningsrapporter
Sent i 1960-årene var metronidazol ansett som en kur mot alkoholisme, også i Norge. Psykiateren Odd Lingjærde var blant dem som syntes det faglige grunnlaget for denne behandlingen var svakt (14).
To studier hvor metronidazol ble brukt som middel ved alkoholavvenning kan muligens forklare opprinnelsen til hypotesen om at det brukt sammen med alkohol gir en disulfiramliknende reaksjon.
Ifølge en pilotstudie med 26 pasienter fra 1966 så metronidazol ut til «konsistent å produsere en markert aversjon mot inntak av alkohol innen to uker hos dem som er godt motivert i sitt ønske om å stoppe drikkingen». Behandlingen ble vurdert som ikke-toksisk med en bred sikkerhetsmargin. De beskrevne bivirkningene var svært milde, og disulfiramliknende reaksjoner er ikke nevnt (15).
En artikkel fra 1969 i New England Journal of Medicine omhandler en randomisert, dobbeltblindet studie hvor 48 krigsveteraner som ble behandlet for alkoholavhengighet i institusjon fikk disulfiram 500 mg daglig i en måned, deretter 250 mg daglig. Halvparten fikk også metronidazol 750 mg daglig i en måned, deretter 250 mg daglig. I artikkelen er det ikke oppgitt hvor lenge studien pågikk eller hvor mye alkohol studiedeltakerne drakk.
Fire av de første 20 studiedeltakerne som fikk både disulfiram og metronidazol utviklet akutt psykose, mens det var ingen tilfeller blant dem som fikk disulfiram og placebo. Forfatterne konkluderer med at dette skyldes kombinasjonen av disulfiram og metronidazol og diskuterer ikke om hendelsene kan ha andre forklaringer (16). De kommenterer senere at metronidazol alene ikke er rapportert å gi psykiatriske bivirkninger i doser på opptil 2 400 mg (17).
Forfatterne av en oversiktsartikkel fra år 2000 identifiserte seks kasuistikker med beskrivelser av alvorlige etanol-metronidazol-interaksjoner. Felles for alle sykehistoriene var at den disulfiramliknende effekten av metronidazol ble tatt for gitt, slik at man ikke vurderte andre forklaringer på pasientenes symptomer. I to av kasuistikkene kunne etanol alene forklare reaksjonen, mens i de øvrige fire kunne symptomene knyttes til bruk av andre legemidler, postoperativ tilstand og/eller annen sykdom (18).
I en finsk studie ble 12 friske frivillige unge menn randomisert til metronidazol 200 mg eller placebo tre ganger daglig i fem dager før de ble eksponert for 0,4 g etanol per kilo kroppsvekt. Det ble ikke observert noen forskjell i etanolkonsentrasjon, og det var ikke målbare acetaldehydkonsentrasjoner hos noen. Det var heller ikke noen forskjell i puls, blodtrykk eller ansiktstemperatur etter inntak av alkohol. Ingen egenrapporterte subjektive plager som hodepine, kvalme, dyspné eller svimmelhet ble registrert i noen av gruppene (19).
I Verdens helseorganisasjons internasjonale bivirkningsdatabase foreligger det et 20-talls rapporter fra de siste 22 årene hvor kombinasjonen metronidazol og etanol/alkohol er mistenkt som årsak til disulfiramliknende reaksjon (20). Opplysninger om bruk av andre legemidler og sykdommer, vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ikke noe sikkert om frekvensen av de meldte bivirkningene.
WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer noen sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.