研究伴环状铁粒幼红细胞增多（RS）的骨髓增生异常综合征（MDS-RS）患者的基因突变特征及其临床意义。
收集2001年1月至2019年6月于中国医学科学院血液病医院新诊断的255例原发性MDS-RS患者资料。129例采用一代测序、126例采用包含112个血液肿瘤相关基因的二代测序（NGS）进行基因突变分析。
共193例（75.7%）检出SF3B1突变，其中SF3B1 K700E突变147例（76.2%）。非SF3B1基因突变较常见的有TET2（16.7%）、ASXL1（14.3%）、U2AF1（11.1%）、TP53（7.9%）、SETBP1（6.3%）和RUNX1（6.3%）。RS 5%~<15%患者SETBP1突变率显著高于RS≥15%患者（21.4%对4.5%，P=0.044），其余基因突变率差异无统计学意义（P值均>0.05）。在114例NGS检出SF3B1突变的患者中，RS 5%~<15%患者SF3B1等位基因突变频率（VAF）与骨髓RS比例呈正相关（r=0.486，P=0.078）；RS≥15%组SF3B1突变型患者骨髓RS比例显著高于野生型患者[40.0%（15.0%~80.0%）对25.5%（15.0%~82.0%），P<0.001]，且SF3B1 VAF与骨髓RS比例呈正相关（P=0.009，rs=0.261）。全部患者SF3B1突变型与野生型年龄、ANC、PLT、平均红细胞体积、RS比例、IPSS-R染色体核型及IPSS-R预后分组等方面差异有统计学意义（P值均<0.05）。多因素分析显示，SF3B1突变是影响总生存（OS）时间的独立良好预后因素（HR=0.265，95% CI 0.077~0.917，P=0.036），TP53突变是独立不良预后因素（HR=6.272，95% CI 1.725~22.809，P=0.005）。根据SF3B1和TP53突变状态将MDS-RS患者分为四组：SF3B1和TP53均突变组、SF3B1和TP53均野生组、SF3B1野生伴TP53突变组及SF3B1突变伴TP53野生组，四组患者OS时间差异显著（P<0.001）。组间两两比较显示SF3B1突变伴TP53野生组OS时间显著长于SF3B1野生伴TP53突变组、SF3B1和TP53野生组，而与SF3B1和TP53均突变组比较差异无统计学意义。
SF3B1突变在MDS-RS中的发生率较高，几乎均是错义突变，以K700E突变最为常见。SF3B1突变是MDS-RS患者生存的独立良好预后因素，TP53突变是独立不良预后因素，二者联合可更精细地指导MDS-RS患者预后分层。
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骨髓增生异常综合征（MDS）的WHO 2008诊断标准将骨髓环状铁粒幼红细胞（RS）≥15%伴单一红系或多系发育异常的患者归为难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞增多（RARS）或难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼红细胞增多（RCMD-RS）亚型[1]。我们此前的研究证实RCMD-RS患者的总生存（OS）显著差于RARS患者[2]。随后，我们和其他研究组相继报道RARS和RCMD-RS患者SF3B1突变率高达57%~80%，且SF3B1突变是MDS患者生存的良好预后因素[3,4,5]。WHO 2016诊断标准已将RARS及RS 5%~<15%且伴SF3B1突变的RA患者归为MDS-RS伴单系发育异常（MDS-RS-SLD），RCMD-RS及RS 5%~<15%且伴SF3B1突变的RCMD患者则诊断为MDS-RS伴多系发育异常（MDS-RS-MLD）[6]。本文重点探讨MDS-RS患者的基因突变，特别是非SF3B1基因突变的特征及其临床意义。
2001年1月至2019年6月于我中心确诊、具有完整临床资料及随访记录的255例初诊原发性MDS-RS患者入组本研究，按WHO 2016诊断标准[7]进行诊断或重新诊断。患者诊断前完成血细胞计数及分类、骨髓穿刺涂片及分类计数、骨髓涂片组织化学染色、染色体核型分析、血清EPO和铁蛋白水平检测等基线评估。RS比例依据MDS国际工作组标准评估[8]。男152例，女103例，中位年龄54（13~86）岁，MDS-RS-SLD 93例（36.5%），MDS-RS-MLD 162例（63.5%）。RS 5%~<15%患者26例（10.2%），RS≥15%患者229例（89.8%）。红细胞输注依赖定义为HGB≤90 g/L的患者每月至少需要输注不少于2个单位红细胞，其中红细胞输注依赖者77例（30.2%）。血清EPO水平可评价者191例（74.9%），铁蛋白水平可评价者132例（51.8%）。染色体核型可分析者233例（91.4%），IPSS-R预后分组：极低危组10例（4.3%），低危组132例（56.7%），中危组63例（27.0%），高危组22例（9.4%），极高危组6例（2.6%）。追踪到初治治疗方案的243例，接受雄激素治疗20例（8.2%），接受雄激素+免疫调节或抑制治疗66例（27.2%），接受EPO±G-CSF治疗73例（30.0%），接受EPO+雄激素治疗33例（13.6%），接受EPO+免疫调节或抑制治疗14例（5.8%），接受EPO+雄激素+免疫调节或抑制治疗34例（14.0%），接受免疫抑制、维生素B6和造血干细胞移植（HSCT）治疗各1例。
骨髓细胞经过24 h培养，收集细胞常规制片，R显带，根据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2013）》描述核型异常[9]。按照IPSS-R染色体核型分组标准进行染色体核型预后分组[10]。
①Sanger法检测SF3B1基因突变：取患者骨髓，分离单个核细胞，Qiagen基因组提取试剂盒提取DNA，测序具体方法参见本研究组此前已发表文献[2]。②靶向二代测序（NGS）：取患者骨髓，分离单个核细胞，常规提取DNA并制备DNA全基因组文库。使用PCR引物扩增目的基因组（112个血液肿瘤相关基因），将目标区域DNA富集后，采用Ion Torrent测序平台进行测序。具体方法参见本研究组此前已发表文献[11]。
所有病例随访至2019年11月30日，随访资料来源于门诊病历、住院病历及电话随访记录。对随访期间死亡的病例，根据病历记录或电话联系确认。OS期按确诊至死亡的时间或随访截止日期计算。失访患者48例（18.8%），中位随访时间31（1~133）个月。
采用SPSS 22.0及R 3.5.3软件进行统计分析。计量资料用中位数（范围）表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较；计数资料采用卡方检验或Fisher精确概率法比较。相关性检验根据数据是否符合正态分布选择Pearson或Spearman检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验进行单因素比较，多因素分析采用Cox比例风险模型分析。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
SF3B1基因突变检出率为75.7%（193/255），其中1例为缺失突变，其余均为错义突变。错义突变均位于HEAT结构域，氨基酸点突变频率由高到低依次为K700E（147例，76.2%）、R625C/G/H/L（19例，9.8%）、K666M/N/Q/R/T（12例，6.2%）、H662D/N（8例，4.2%）、G740E/N（4例，2.1%）、G742D（2例，1.0%）和E622D（1例，0.5%）（图1）。1例患者同时有K700E和K666N突变。
MDS-RS-SLD和MDS-RS-MLD患者SF3B1突变率分别为78.5%（73/93）和74.1%（120/162），差异无统计学意义（P=0.428）。RS≥15%患者SF3B1突变率为72.9%（167/229），RS 5%~<15%与RS≥15%两组患者K700E突变频率差异无统计学意义（80.8%对75.4%，P=0.554）。
126例有NGS的患者中SF3B1突变114例（90.5%），其他基因突变[仅列入等位基因突变频率（VAF）≥2%的基因突变]72例（57.1%），同时伴有SF3B1基因和其他基因突变者60例（47.6%）（图2）。
其他基因突变检出率依次为TET2（16.7%）、ASXL1（14.3%）、U2AF1（11.1%）、TP53（7.9%）、RUNX1（6.3%）、SETBP1（6.3%）、CUX1（3.2%）、DNMT3A（3.2%）、EZH2（3.2%）、CEBPA（2.4%）、ETV6（1.6%）和NRAS（1.6%），BCOR、GNAS、IDH1、JAK2、KIT、KRAS、SRSF2、ZRSR2突变者各1例（0.8%）。RS 5%~<15%患者SETBP1突变率显著高于RS≥15%患者[21.4%（3/14）对4.5%（5/112），P=0.044]，其余基因突变率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
全部MDS-RS患者中，SF3B1突变型与野生型患者中位骨髓RS比例分别为32.0%（5.0%~80.0%）和25.5%（15.0%~82.0%），差异有统计学意义（P=0.045）。RS≥15%患者中，SF3B1突变型患者RS比例显著高于野生型患者[40.0%（15.0%~80.0%）对25.5%（15.0%~82.0%），P<0.001]。
NGS检出SF3B1突变的114例患者中位SF3B1 VAF为38.2%（2.4%~50.8%），SF3B1 VAF与RS比例呈正相关（P=0.007，rs=0.251）。其中K700E突变患者（80例）SF3B1 VAF与RS比例呈正相关（P=0.008，rs=0.296），非K700E突变患者（34例）SF3B1 VAF与RS比例无明显相关性（P=0.687，rs=0.072）。
RS 5%~<15%（14例）和RS≥15%（100例）患者中位SF3B1 VAF差异无统计学意义[35.4%（18.5%~46.5%）对38.6%（2.4%~50.8%），P=0.360]。RS 5%~<15%患者SF3B1 VAF与RS比例呈正相关但无统计学意义（P=0.078，r=0.486）。由于例数过低，无法评价K700E及非K700E突变患者SF3B1 VAF与RS比例的关系。RS≥15%患者SF3B1 VAF与RS比例呈正相关（P=0.009，rs=0.261），K700E突变患者（69例）SF3B1 VAF与RS比例呈正相关（P=0.006，rs=0.330），非K700E突变患者（31例）SF3B1 VAF与RS比例无明显相关性（P=0.967，rs=-0.008）。
SF3B1突变型与野生型患者临床和实验室特征比较见表1。SF3B1突变患者年龄、RS比例、ANC、PLT、平均红细胞体积（MCV）、IPSS-R染色体核型很好/好/中等组比例及IPSS-R极低危/低危/中危组比例显著高于SF3B1野生型患者。两组患者性别、WBC、HGB、红细胞输注依赖、诊断分型、骨髓原始细胞比例、血清EPO和铁蛋白水平相比较，差异均无统计学意义。SF3B1突变型患者中，K700E突变和非K700E突变患者临床和实验室特征差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
MDS-RS SF3B1野生型与突变型患者临床和实验室特征比较
MDS-RS SF3B1野生型与突变型患者临床和实验室特征比较
| 临床特征 | SF3B1野生型（62例） | SF3B1突变型（193例） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 性别［例（%）］ | 0.229 | |||
| 男 | 41（66.1） | 111（57.5） | ||
| 女 | 21（33.9） | 82（42.5） | ||
| 年龄［岁，M（范围）］ | 47（13～80） | 55（16～86） | 0.005 | |
| 骨髓RS比例［%，M（范围）］ | 25.5（15～82） | 32（5～80） | 0.045 | |
| 骨髓原始细胞比例［%，M（范围）］ | 0.65（0～4.5） | 0.5（0～4.5） | 0.423 | |
| WBC［×109/L，M（范围）］ | 3.00（0.61～7.97） | 3.47（0.69～16.13） | 0.088 | |
| ANC［×109/L，M（范围）］ | 1.40（0.21～4.28） | 1.73（0.10～11.19） | 0.022 | |
| HGB［g/L，M（范围）］ | 73（43～120） | 71（36～123） | 0.300 | |
| MCV［fl，M（范围）］ | 99.5（65.3～123.4） | 104.8（83.2～132.0） | <0.001 | |
| PLT［×109/L，M（范围）］ | 125（7～537） | 162（12～974） | 0.015 | |
| 红细胞输注依赖［例（%）］ | 0.929 | |||
| 否 | 43（69.4） | 135（69.9） | ||
| 是 | 19（30.6） | 58（30.1） | ||
| 诊断分型［例（%）］ | 0.428 | |||
| MDS-RS-SLD | 20（32.3） | 73（37.8） | ||
| MDS-RS-MLD | 42（67.7） | 120（62.2） | ||
| EPO分组［例（%）］ | 0.143 | |||
| <0.5 IU/L | 27（56.3） | 63（44.1） | ||
| ≥0.5 IU/L | 21（43.7） | 80（55.9） | ||
| 血清铁蛋白水平［μg/L，M（范围）］ | 663（153～1 755） | 499（25～4 338） | 0.333 | |
| IPSS-R染色体核型分组［例（%）］ | 0.002 | |||
| 很好 | 0（0.0） | 0（0.0） | ||
| 好 | 30（53.6） | 118（66.7） | ||
| 中等 | 15（26.7） | 47（26.6） | ||
| 差 | 3（5.4） | 9（5.1） | ||
| 极差 | 8（14.3） | 3（1.6） | ||
| IPSS-R预后分组［例（%）］ | 0.002 | |||
| 极低危 | 3（5.4） | 7（4.0） | ||
| 低危 | 24（42.9） | 108（61.0） | ||
| 中危 | 14（25.0） | 49（27.7） | ||
| 高危 | 11（19.6） | 11（6.2） | ||
| 极高危 | 4（7.1） | 2（1.1） | ||
注：MDS：骨髓增生异常综合征；RS：环状铁粒幼红细胞；MCV：平均红细胞体积；MDS-RS-SLD：MDS-RS伴单系发育异常；MDS-RS-MLD：MDS-RS伴多系发育异常；EPO：红细胞生成素；IPSS-R：修订版国际预后积分系统
RS 5%~<15%患者外周血PLT[123.5（14~337）×109/L对159（7~974）×109/L，P=0.014]、血清铁蛋白水平[252（25~1 382）μg/L对576（37~4 338）μg/L，P=0.008]显著低于RS≥15%患者，余临床和实验室特征差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
截至末次随访，共9例患者接受HSCT，其中1例确诊后直接行HSCT，8例药物治疗后行HSCT。将未接受HSCT的246例（RS 5%~<15%患者23例，RS≥15%患者223例）患者纳入生存分析，其中死亡86例（34.9%）。
SF3B1突变型患者中位OS时间显著长于野生型患者[71（95% CI 60.90~81.09）个月对54（95% CI 42.30~65.70）个月，P=0.039]（图3A）。SF3B1 K700E突变患者OS时间[67（95% CI 58.38~75.62）个月]与非K700E突变患者（未达到）相比较，差异无统计学意义（P=0.426）。RS 5%~<15%患者OS时间（未达到）与RS≥15%患者OS时间[63（95% CI 54.63~71.37）个月]比较差异无统计学意义（P=0.314。在RS≥15%患者中比较SF3B1突变与野生型患者OS时间，差异无统计学意义[67（95% CI 59.57~74.43）个月对54（95% CI 42.30~65.70）个月，P=0.057，图3B]。
A：全部MDS-RS患者中比较；B：RS≥15%患者中比较
单因素分析显示，年龄≥60岁、骨髓原始细胞>2%、ANC<0.8×109L、MCV≤100 fl、IPSS-R染色体核型中等/差/很差及TP53突变患者OS时间显著缩短，SF3B1突变患者生存预后较好，诊断分型（RS-SLD和RS-MLD）及红细胞输注依赖与OS时间无关。
将P<0.05的因素纳入Cox回归进行多因素分析，结果显示SF3B1突变为独立良好预后因素（HR=0.265，95% CI 0.077~0.917，P=0.036），年龄≥60岁、ANC<0.8×109L、IPSS-R染色体核型中等/差/很差组及TP53突变为独立不良预后因素（表2）。
影响伴环状铁粒幼红细胞的骨髓增生异常综合征患者总生存的单因素和多因素分析
影响伴环状铁粒幼红细胞的骨髓增生异常综合征患者总生存的单因素和多因素分析
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | ||
| 女性 | 0.958（0.617～1.487） | 0.846 | |||
| 年龄≥60岁 | 2.459（1.601～3.775） | <0.001 | 9.535（3.707～24.525） | <0.001 | |
| 骨髓原始细胞比例>2% | 2.920（1.884～4.525） | <0.001 | 1.027（0.394～2.678） | 0.956 | |
| ANC<0.8×109/L | 1.888（1.108～3.216） | 0.017 | 4.419（1.240～15.750） | 0.022 | |
| HGB水平 | |||||
| ≥100 g/L | 1 | ||||
| 80～<100 g/L | 1.318（0.597～2.908） | 0.494 | |||
| <80 g/L | 0.707（0.292～1.715） | 0.443 | |||
| PLT<100×109/L | 1.481（0.942～2.329） | 0.085 | |||
| MCV≤100 fl | 1.842（1.204～2.818） | 0.004 | 1.043（0.385～2.831） | 0.933 | |
| SF3B1突变 | 0.623（0.394～0.984） | 0.039 | 0.265（0.077～0.917） | 0.036 | |
| 红细胞输注依赖 | 1.547（0.984～2.430） | 0.059 | |||
| 诊断分型 | |||||
| MDS-RS-SLD | 1 | ||||
| MDS-RS-MLD | 1.535（0.977～2.413） | 0.060 | |||
| EPO≥0.5 IU/L | 0.732（0.450～1.190） | 0.204 | |||
| 血清铁蛋白>1 000 μg/L | 0.569（0.220～1.475） | 0.238 | |||
| IPSS-R染色体核型 | |||||
| 很好/好 | 1 | <0.001 | 1 | ||
| 中等 | 2.357（1.423～3.907） | 0.001 | 2.869（1.095～7.518） | 0.032 | |
| 差 | 3.232（1.341～7.788） | 0.009 | 8.369（1.845～37.967） | 0.006 | |
| 极差 | 11.611（4.921～27.395） | <0.001 | 11.569（1.664～80.426） | 0.013 | |
| ASXL1突变 | 1.435（0.617～3.342） | 0.398 | |||
| CUX1突变 | 1.597（0.372～6.851） | 0.524 | |||
| CEBPA突变 | 0.762（0.102～5.714） | 0.790 | |||
| DNMT3A突变 | 3.817（0.885～16.452） | 0.052 | |||
| EZH2突变 | 1.475（0.342～6.369） | 0.600 | |||
| TET2突变 | 1.319（0.542～3.208） | 0.538 | |||
| RUNX1突变 | 2.260（0.791～6.459） | 0.116 | |||
| SETBP1突变 | 1.522（0.462～5.020） | 0.485 | |||
| TP53突变 | 4.324（1.640～11.401） | 0.001 | 6.272（1.725～22.809） | 0.005 | |
| U2AF1突变 | 1.805（0.625～5.210） | 0.266 | |||
注：MCV：平均红细胞体积；MDS-RS-SLD：MDS-RS伴单系发育异常；MDS-RS-MLD：MDS-RS伴多系发育异常；EPO：红细胞生成素；IPSS-R：修订版国际预后积分系统
进一步分析表明，SF3B1突变伴TP53野生组、SF3B1野生伴TP53突变组、SF3B1和TP53野生组及SF3B1和TP53均突变组中位OS时间分别为71个月、7个月、35（95% CI 12.07~57.93）个月和17（95% CI 6.57~27.43）个月（P<0.001）。组间两两比较（以Bonferroni校正的检验水准α<0.008为有统计学意义），结果显示后三组患者OS差异无统计学意义（P值均>0.05），但SF3B1突变伴TP53野生组OS时间显著长于SF3B1野生伴TP53突变组（P<0.001）、SF3B1和TP53野生组（P=0.007），与SF3B1和TP53均突变组比较差异无统计学意义（P=0.042）。
人类SF3B1基因定位于2q33.1，其编码蛋白由1 304个氨基酸残基组成，主要参与mRNA前体剪接位点的识别。国外研究组报道，RS增多的MDS患者SF3B1突变率50%以上，突变位点主要集中于14~16号外显子，基本为错义突变，其中K700E突变最为常见[3,4,12]。我们研究组的既往研究结果与此相符[2,6]。本研究中，75.7%的MDS-RS患者检测到SF3B1突变，除1例缺失突变外其余患者均为错义突变，其中K700E突变占比76.2%，与文献报道一致[2,3,4,6,12]。
MDS-RS患者的基因突变谱系国外已有初步探讨。Martín等[13]对西班牙MDS-RS患者（122例）的报道中，检出突变频率较高的非SF3B1基因为TET2（31.1%）、DNMT3A（17.2%）、JAK2（6.6%）、SRSF2（4.9%）、SETBP1（4.9%）、EZH2（4.1%）、ZRSR2（4.1%）和RUNX1（2.4%）。Mangaonkar等[14]报道的北美MDS-RS患者（76例）常见的非SF3B1突变基因有ASXL1（16%）、DNMT3A（13%）、TET2（6%）、TP53（5%）、ZRSR2（2%）和U2AF1（2%）。本组患者依次为TET2（16.7%）、ASXL1（14.3%）、U2AF1（11.1%）、TP53（7.9%）、RUNX1（6.3%）、SETBP1（6.3%）、DNMT3A（3.2%）和JAK2（0.8%），突变谱系基本相似，但基因突变检出率存在差异。可能的原因有：①与种族遗传背景有关，此前相关研究表明亚洲MDS患者与白种人MDS患者相比患者发病中位年龄、贫血程度和染色体核型异常谱系等存在差异[15]；②TET2和DNMT3A参与基因组甲基化的调控，基因突变可能存在相似功能基因的互斥，因而本组患者TET2突变率较高而DNMT3A突变率较低；③基因突变检测的方法，如基因检测数、检测的深度等原因带来的结果偏倚。
本研究中，SF3B1突变的MDS-RS患者骨髓RS比例显著高于野生型患者，且SF3B1突变负荷与RS比例呈正相关，与Malcovati等[4,5]的结论一致。亚组分析表明，RS≥15%患者中SF3B1突变与RS比例关系呈正相关，提示SF3B1突变与RS密切相关[16]。RS 5%~<15%患者SF3B1突变负荷与RS比例呈正相关但无统计学意义，可能与病例数较少有关。SF3B1各类型突变中仅K700E突变负荷与RS比例呈正相关，也许是因为K700E突变病例数较多，其他类型突变与RS比例的关系有待扩大病例数后加以进一步分析。
本组MDS-RS病例中SF3B1突变型与野生型患者的临床和实验室特征差异有统计学意义，RS≥15%亚组分析中两组患者也存在类似差异，与既往报道相符[2,5]。上述结果提示，SF3B1突变影响MDS-RS患者临床表现，是MDS-RS特异的分子生物学标志。本研究中RS 5%~<15%和RS≥15%患者仅外周血血小板计数、血清铁蛋白水平差异明显，其余临床和实验室特征差异均无统计学意义。生存分析表明RS 5%~<15%和RS≥15%患者OS时间差异无统计学意义。本研究组曾回顾性分析我中心160例符合WHO 2016诊断标准的MDS-RS患者，RS 5%~<15%患者16例，RS≥15%患者144例，两组患者仅外周血血小板计数差异明显，其余临床和实验室特征及OS时间差异均无统计学意义[6]。本研究在上述160例患者基础上新纳入95例MDS-RS患者，对研究结果进一步加以了肯定。
本研究表明虽然RS 5%~<15%和RS≥15%患者SETBP1突变率差异显著，但两组患者各类型SF3B1突变检出率、除SETBP1外其余非SF3B1基因突变率差异均无统计学意义，提示两组患者基因突变谱系基本相似。因此，本研究在扩大病例后验证了我们之前的结论，即RS 5%~<15%伴SF3B1突变患者和RS≥15%患者主要临床和实验室特征及生存预后大体相近，提示两组患者为同一疾病实体，说明WHO 2016诊断标准将两组患者一并归入MDS-RS是合适的。SF3B1突变对RS≥15%的MDS-RS患者的生存预后无显著影响，这与我们研究组的之前的研究结果相符[6]，进一步提示SF3B1突变检测对RS 5%~<15%的MDS患者的诊断和预后判断具有重要意义。
某些基因突变是MDS患者生存独立预后因素[17]。大多数欧美研究组报道SF3B1突变的MDS患者生存预后较好[4,5]。2012年我们分析了104例中国MDS患者的临床及实验室数据，证实SF3B1突变是中国MDS患者生存的良好预后因素[2]。本队列中，单因素及纳入年龄、IPSS-R染色体核型等相关参数的多因素分析显示SF3B1突变是MDS-RS患者生存的独立良好预后因素。SF3B1突变的MDS-RS患者预后较好的原因尚不清楚，可能是因为SF3B1突变患者ANC、PLT、MCV较高，IPSS-R染色体核型及IPSS-R预后分层较好[4]。
除了SF3B1突变，单因素及多因素分析结果表明TP53突变是MDS-RS患者生存的独立不良预后因素，与Bejar等[17]的报道一致。本研究中SF3B1突变伴TP53野生患者生存预后较好，提示SF3B1突变与TP53突变联合分析可能会更精细地指导MDS-RS患者预后分层，为临床决策提供依据，但尚需更大规模的研究验证这一结论。Mangaonkar等[14]报道SF3B1突变伴ASXL1野生患者生存预后最好，但本研究并未重复出这一结论。我们还发现MDS-RS-SLD和MDS-RS-MLD患者OS时间无显著差异，与Mangaonkar等[14]的研究结果一致，提示单系或多系发育异常对MDS-RS患者预后价值不大，进一步说明分子标志对MDS-RS患者生存预后的重要意义。
综上，我们的研究结果提示SF3B1突变在MDS-RS中的发生率较高，几乎均是错义突变，以K700E突变最为常见。RS 5%~<15%和RS≥15%患者基因突变谱系、临床特征、生存预后大体相似。SF3B1突变是MDS-RS患者生存的独立良好预后因素，而TP53突变是独立不良预后因素，二者联合可更精细地指导MDS-RS患者预后分层。
