Prospects for using low-dose radiation in the complex therapy for COVID-19

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

This review presents the literature data of new approaches for the treatment of COVID-19 with low doses of radiation (LDR). In addition, data on the use of LDR for the treatment of various disorders, in particular pneumonia, a number of inflammatory processes of various etiology, as well as Alzheimer’s disease are discussed. The mechanisms of LDR action are briefly described, associated with the activation of the immune system and antiinflammatory response due to the effect on the processes of oxidative stress, which is reflected in an increase in the activity of cytokines (interleukin- (IL-) 6), changes in the expression of a number of genes (such as P53 and NF-κB (p65)) and long non-coding RNAs (ncRNAs) (the authors’ own data are presented). Based on the analysis of the material presented, it can be assumed that further clinical trials of the effect of MDR (5–10 cGy) on patients with COVID-19, who are at different stages of the disease, will reveal the optimal conditions for the development and use of an effective treatment regimen.

Full Text

Введение

В последнее время малые дозы радиации (МДР), применяемые для терапии ряда патологических состояний у человека (включая онкозаболевания), стали использоваться и для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 [1–4]. Беспороговая концепция действия ионизирующего излучения (ИИ), которая господствовала до последнего времени, предполагала линейную зависимость развития повреждений с увеличением дозы [5]. Высокие дозы радиации (ВДР) на протяжении многих десятилетий эффективно применяются для радиотерапии опухолей, вызывая разрушение и гибель злокачественных клеточных элементов [6]. Однако в ряде работ показано, что МДР вызывают при предварительном облучении устойчивость клеток, их популяций, микро- и макроорганизмов к действию не только ВДР, но и ряда высокотоксичных химических мутагенов [7]. В этом заключается так называемый эффект гормезиса, который привлёк внимание исследователей в данном случае к изучению спектра и механизмов действия МДР [2][8].

Некоторые исторические аспекты использования ионизирующего излучения для лечения патологии человека

Ещё с 1905 г. радиотерапия являлась убедительно действующим методом лечения неразрешающихся бактериальных пневмоний, основанным на ускорении метаболических и аутолитических процессов в ходе элиминации воспалительного очага [9]. Так, в 1913 г. применение этого терапевтического вмешательства снизило смертность от пневмонии на 50%. В 1924 г. у 243 больных, которым назначалась радиотерапия, также были получены положительные результаты. Однако с открытием пенициллина в 40-х гг. XX в. стал происходить постепенный отказ от методов облучения. В 2013 г. опубликовано сообщение о лечении различных типов пневмоний МДР, при этом в 83% случаев (из 863 пациентов) продемонстрирован положительный эффект терапии [10]. Авторы подчёркивали необходимость соблюдения определённых протоколов лечения, в частности использования доз облучения в диапазоне 20–200 сГр [4][11]. Кроме того, радиотерапия на протяжении определённого периода времени рассматривалась как один из основных методов лечения ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [12].

Известно, что в различных регионах Земли имеются районы с повышенным природным фоном радиации. Неоднократно было показано, что представители их населения реже болеют не только острыми респираторными, но и другими заболеваниями, включая злокачественные новообразования. Так, в округе Янси (провинция Гуандун, Китайская Народная Республика (КНР)) измеренная эффективная доза радиации оказалась равной 6,24 мЗв/год, тогда как её уровень в контрольном регионе составлял 1,95 мЗв/год. При этом в сыворотке крови 54 мужчин, проживавших в исследуемом регионе, при сравнении с 54 лицами мужского пола, представлявших население другой административной области (контроль), были достоверно повышены уровни интерлейкинов (IL) и степень экспрессии ряда генов, ответственных за регуляцию иммунного статуса и клеточного гомеостаза [13].

Лечение COVID-19

Приведённые сведения явились предпосылками использования МДР для пилотных исследований по лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19 [3][14–16]. Рядом авторов приводятся данные о положительном влиянии МДР на течение заболевания, хотя в ряде случаев совместно с облучением назначали лекарственную терапию. Одним из важнейших факторов является доза ИИ. Авторы считают, что МДР осуществляют мультицентрическое клиническое воздействие, при этом позитивный эффект оказывает их сочетание с противовоспалительными препаратами – ингибиторами цитокинов. Диапазон МДР при лечении некоторых пациентов с пневмониями находился в интервале от 0,7–0,8 до 1,0 Гр. При этом применялось либо фракционированное облучение (2–3 раза с интервалами 2–3 сут), либо облучение только лёгких, либо всего тела. Вместе с тем оценивался риск возможных негативных последствий ИИ в двух основных направлениях: во-первых, возможность отдалённого возникновения различного рода новообразований; во-вторых, вероятность спонтанной вирусной активации. Относительно влияния на процесс канцерогенеза первые исследования применения МДР показали положительные результаты без развития острой лучевой токсичности и ухудшения в т.ч. в виде цитокинового шторма [17]. В случаях же вирусной активации, например в ходе лечения инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса (Herpesviridae; Alphaherpesvirinae; Simplexvirus: Herpes simplex virus 1 (HHV-1)), использовались ВДР – 5–10 Гр [18]. По этой причине для активации латентных вирусных агентов необходимой считается доза >4 Гр, что, естественно, не может быть каким-либо образом связано с МДР.

Механизм действия МДР

Основным механизмом воздействия МДР на организм человека является активация иммунной системы, проявления функционирования которой обнаружены на различных экспериментальных моделях [15][19–20]. Активированные CD8+ дендритические и T-клетки атакуют и элиминируют вирус-инфицированные клеточные элементы. Продуцирующие IL-10 иммунные клетки, индуцированные лёгочными макрофагами, ослабляют контроль цитокинового шторма, вызываемого вирусной инфекцией. МДР активируют эндотелиальные клетки и уменьшают адгезию лейкоцитов, что способствует выработке противовоспалительных цитокинов. Кроме того, данный вид лучевой терапии влияет на оксидативный стресс – основной компонент действия ИИ. Элиминация свободных радикалов выступает одним из механизмов противовоспалительного ответа при применении МДР. Кроме того, наряду с процессом активации иммунных клеток многие транскрипционные факторы (P53, контролирующий клеточный гомеостаз; ядерный фактор NF-κB (p65); активированный протеин АР1) организуют противовоспалительную защиту. Для эффекта МДР характерна повышенная экспрессия генов теплового шока, способствующих устойчивости клеток. Показано активирующее воздействие МДР на Т-клетки с повышением продукции интерферона (IFN-) γ и экспрессии IL-2, -4, -6 [21].

Разные исследователи неоднозначно определяют оптимальный терапевтический диапазон МДР. Это в определённой степени зависит от источника облучения, проведения исследования in vitro или процедуры in vivo, характеристик облучаемого органа, условий содержания животных (диета и др.), степени злокачественности клеток и ряда других факторов. Так, величина МДР может колебаться от 0,005 до 0,1 Гр [22][23]. Вместе с тем анализ данных о положительных эффектах МДР указывает на целесообразность применения дозы 0,05 Гр, которая по сравнению с другими (более высокими) стимулирует иммунологические реакции, не оказывая какого-либо токсического влияния. Напротив, воздействие ВДР (>1 Гр) ведёт к снижению иммунного статуса, вызывает геномную нестабильность, повреждение тканей, а также эпигенетические изменения [2][22][24].

Нами изучен ряд параметров, характеризующих влияние МДР (0,1 Гр) на уровни экспрессии некоторых генов и их регуляторов в нормальных лимфоцитах здоровых доноров через 1 и 4 ч после облучения (таблица) [25]. Определяли содержание матричной РНК (мРНК) белок-кодирующих генов, длинных некодирующих РНК (днРНК; long non-coding RNA, ncRNA) и микроРНК (мкРНК; microRNA, miRNA). Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета программ Statistica 7.0. При оценке экспрессии генов определяли значения медианы (Me) и квартилей Q1; Q3. С целью установления достоверности различий применяли t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна– Уитни (при уровне значимости p ≤ 0,05).

Содержание матричных РНК белок-кодирующих генов, длинных некодирующих РНК и микроРНК в контроле через 1 и 4 ч после воздействия рентгеновского излучения 0,1 Гр на лимфоциты человека
Content of matrix RNA of protein-coding genes, long non-coding RNA and microRNA in the control after 1 hour and 4 hours exposure of the human lymphocytes to X-ray at a dose of 0.1 Gy


Примечание. Значения медианы в контрольной группе приняты за 1; аналогичные значения в экспериментальных группах показывают, во сколько раз уровень экспрессии гена выше или ниже относительно контроля; * – различия между интактным контролем и облучёнными клетками статистически значимы (p < 0,05).
Note. The median values in the control group are taken as 1, and the similar values in the experimental groups show how many times the gene expression level is higher or lower relative to the control; *, the differences between intact control and irradiated cells are statistically significant (p < 0.05).

Из генов, представленных в таблице, PTEN является мишенью гена P53. Гены RhoА, cdc42, IRAK1, IAP1 и IL6, в свою очередь, представляют собой мишени ядерного транскрипционного фактора NF-κB. Через 1 ч после воздействия радиации (рентгеновское излучение в дозе 0,1 Гр) на лимфоциты в клетках отмечалось статистически значимое увеличение содержания мРНК гена P53 наряду со снижением содержания мРНК генов RhoА, cdc42 и IL-6. Таким образом, на протяжении этого временно́го отрезка зафиксировано увеличение транскрипции гена Р53 и снижение функциональной активности NF-κB в лимфоцитах. Спустя 4 ч все уровни мРНК белоксинтезирующих генов возвращались к показателям интактного контроля.

Как видно из таблицы, через 1 ч после облучения в дозе 0,1 Гр в лимфоцитах наблюдались увеличение содержания днРНК MALAT1 и GAS5, снижение экспрессии miR-27a и miR-181a, а спустя 4 ч – нормализация этих показателей. Таким образом, показано, что в течение первого часа после воздействия ИИ в лимфоцитах активируется р53-система и снижается активность NF-κB-ответа. Через 4 ч активность исследуемых показателей восстанавливается.

Приведённые данные демонстрируют, что уже через 1 ч после облучения в клетках создавалась определённая устойчивость, называемая адаптивным ответом (одно из проявлений радиационного гормезиса), который характеризовался резистентностью к действию ВДР. В работе В.Ф. Михайлова и соавт. опубликованы данные, где показано различие в экспрессии генов и некодирующих РНК [25].

Некоторые авторы делали акцент на микроРНК, используемые как биомаркёры прогноза заболевания или эффективности радиотерапии, влияющие на устойчивость либо чувствительность к облучению [26]. В других случаях основное внимание уделялось днРНК в качестве регуляторов генов при ответе на воздействие ИИ [27]. Нами осуществлён комплексный структурированный анализ активности генов и их регуляторов – днРНК и микроРНК. Из полученных результатов следует, что имеет место разнонаправленный ответ со стороны этих генетических структур на действие радиации.

Таким образом, можно заключить, что совокупность литературных данных с учётом проведённых собственных исследований позволяет считать возможным использование действия МДР для лечения пациентов с COVID-19. Во-первых, облучение в дозе 0,05 Гр не даёт каких-либо отдалённых последствий, активируя иммунный ответ и другие защитные механизмы. Во-вторых, для потенциального терапевтического применения эффективным является облучение в дозе 0,05 Гр всего тела, а не отдельных органов, что связано с активацией различных биологических систем разных органов и тканей, неодинаковых по чувствительности к действию МДР и к ИИ в целом [21].

На рисунке из работы W. Jangiam и соавт. [28] показано значительное преимущество лучевого воздействия в дозе 0,05 Гр по сравнению 1 Гр на примере клеточной линии мышей BALB/cJ (Jurkat).

Различия в ответе на действие радиации в дозах 0,05 и 1 Гр на клетки мышей линии BALB/cJ (Jurkat) (адаптировано из [28]).
Differences in the response to the radiation effect at doses of 0.05 and 1 Gy on the cells of BALB/cJ (Jurkat) mice (adapted from [28]).

Авторы сообщают о стимуляции реакций иммунитета, в том числе активации противовоспалительных цитокинов, отсутствии эпигенетических изменений и нестабильности генома, а также повреждений клеток и тканей при облучении в дозе 0,05 Гр, тогда как в случае дозы 1 Гр наблюдаются перечисленные эффекты (ингибирование иммунологических реакций и действия провоспалительных цитокинов, геномная нестабильность, эпигенетические изменения и тканевые повреждения).

Необходимо отметить, что предобработка клеток МДР создают устойчивость не только к действию ВДР, но и к химическим мутагенам. Возможно, что состояние устойчивости формируется также по отношению к вирусным токсинам, которые разрушают клеточные или тканевые структуры.

Заключение

Одна из задач данной работы состоит в привлечении внимания специалистов к возможности использования МДР как одного из подходов для улучшения состояния больных с COVID-19. Значительный интерес к применению этого метода для лечения новой коронавирусной инфекции может стимулировать поиски эффективного использования терапевтического потенциала МДР либо в начале заболевания, либо в процессе манифестации его клинических проявлений.

×

About the authors

D. V. Saleeva

FSBI «State Research Center – Burnasyan Federal Medical Biophysical Center» of Federal Medical Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: dasha_saleeva@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5870-5594

Daria V. Saleeva, Junior Researcher of the Laboratory of Molecular Biology and Genetics of Radiation Effects.

123098, Moscow, Russia

Russian Federation

G. D. Zasukhina

FSBI «State Research Center – Burnasyan Federal Medical Biophysical Center» of Federal Medical Biological Agency of Russia; FSBIS Vavilov Institute of General Genetics of Russian Academy of Sciences

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9871-0902

123098, Moscow, Russia

119991, Moscow, Russia

Russian Federation

References

  1. Barsoumian H.B., Ramapriyan R., Younes A.I., Caetano M.S., Menon H., Comeaux N.I., et al. Low-dose radiation treatment enhances systemic antitumor immune responses by overcoming the inhibitory stroma. J. Immunother. Cancer. 2020; 8(2): e000537. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-000537
  2. Михайлов В.Ф., Засухина Г.Д. Новый подход к стимуляции защитных систем организма малыми дозами радиации. Успехи современной биологии. 2020; 140(3): 244–52. https://doi.org/10.31857/S0042132420030060
  3. Koosha F., Pourbagheri-Sigaroodi A., Bakhshandeh M., Bashash D. Low-dose radiotherapy (LD-RT) for COVID-19-induced pneumopathy: a worth considering approach. Int. J. Radiat. Biol. 2021; 97(3): 302–12. https://doi.org/10.1080/09553002.2021.1864049
  4. Koukourakis M.I. Low-dose radiotherapy for late-stage COVID-19 pneumonia? Dose Response. 2020; 18(3): 1559325820951357. https://doi.org/10.1177/1559325820951357
  5. Schofield P.N., Kondratowicz M. Evolving paradigms for the biological response to low dose ionizing radiation; the role of epigenetics. Int. J. Radiat. Biol. 2018; 94(8): 769–81. https://doi.org/10.1080/09553002.2017.1388548
  6. Guo T., Zou L., Ni J., Chu X., Zhu Z. Radiotherapy for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer: a narrative review of the current landscape and future prospects in the era of immunotherapy. Transl. Lung Cancer Res. 2020; 9(5): 2097–112. https://doi.org/10.21037/tlcr-20-511
  7. Vaiserman A., Cuttler J.M., Socol Y. Low-dose ionizing radiation as a hormetin: experimental observations and therapeutic perspective for age-related disorders. Biogerontology. 2021; 22(2): 145–64. https://doi.org/10.1007/s10522-020-09908-5
  8. Ильин Л.А., Коренков И.П., Наркевич Б.Я. Радиационная гигиена. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
  9. Musser J.H., Edsall D.L. A study of metabolism in leukemia, under the influence of the x-ray. Tr. A. Am. Physicians. 1905; 20: 294–323.
  10. Calabrese E.J., Dhawan G. How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: could it be useful today? Yale J. Biol. Med. 2013; 86(4): 555–70.
  11. Kirkby C., Mackenzie M. Low dose lung radiation therapy for pneumonia: an examination of historical dose distributions. Phys. Med. Biol. 2020; 65(15): 155019. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab9e55
  12. Bevelacqua J.J., Mortazavi S.M.J. Alzheimer’s disease: possible mechanisms behind neurohormesis induced by exposure to low doses of ionizing radiation. J. Biomed. Phys. Eng. 2018; 8(2): 153–6.
  13. Wen C., Su S., Tang Y., Li R., Xu H., Chen H., et al. IL-2 and IL- 2R gene polymorphisms and immune function in people residing in areas with high background radiation, Yangjiang, China. Int. J. Radiat. Biol. 2020; 96(11): 1466–72. https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1820607
  14. Algara M., Arenas M., Marin J., Vallverdu I., Fernandez-Letón P., Villar J., et al. Low dose anti-inflammatory radiotherapy for the treatment of pneumonia by covid-19: A proposal for a multi-centric prospective trial. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2020; 24: 29–33. https://doi.org/10.1016/j.ctro.2020.06.005
  15. Pandey B.N. Low-dose radiation therapy for coronavirus disease- 2019 pneumonia: Is it time to look beyond apprehensions? Ann. Thorac. Med. 2020; 15(4): 199–207. https://doi.org/10.4103/atm.ATM_433_20
  16. Trinitat G.H., Romero-Expósito M., Sánchez-Nieto B. Low dose radiation therapy for COVID-19: Effective dose and estimation of cancer risk. Radiother. Oncol. 2020; 153: 289–95. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.09.051
  17. Hess C.B., Buchwald Z.S., Stokes W., Nasti T.H., Switchenko J.M., Weinberg B.D., et al. Low-dose whole-lung radiation for COVID-19 pneumonia: Planned day 7 interim analysis of a registered clinical trial. Cancer. 2020; 126(23): 5109–13. https://doi.org/10.1002/cncr.33130
  18. Mezhir J.J., Advani S.J., Smith K.D., Darga T.E., Poon A.P., Schmidt H., et al. Ionizing radiation activates late herpes simplex virus 1 promoters via the p38 pathway in tumors treated with oncolytic viruses. Cancer Res. 2005; 65(20): 9479–84. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1927
  19. Dhawan G., Kapoor R., Dhawan R., Singh R., Monga B., Giordano J., et al. Low dose radiation therapy as a potential life saving treatment for COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Radiother. Oncol. 2020; 147: 212–6. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.05.002
  20. Gao H., Zhuo D., Xinkou G., Juancong D., Yuyu Z., Wei W., et al. Effects of various radiation doses on induced T-helper cell differentiation and related cytokine secretion. J. Radiat. Res. 2018; 59(4): 395–403. https://doi.org/10.1093/jrr/rry011
  21. Shin E., Lee S., Kang H., Kim J., Kim K., Youn H., et al. Organ-specific effects of low dose radiation exposure: a comprehensive review. Front. Genet. 2020; 11: 566244. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.566244
  22. Shimura N., Kojima S. The lowest radiation dose having molecular changes in the living body. Dose Response. 2018; 16(2): 1559325818777326. https://doi.org/10.1177/1559325818777326
  23. Yang G., Yu D., Li W., Zhao Y., Wen X., Liang X., et al. Distinct biological effects of low-dose radiation on normal and cancerous human lung cells are mediated by ATM signaling. Oncotarget. 2016; 7(44): 71856–72. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12379
  24. Шуленина Л.В., Михайлов В.Ф., Засухина Г.Д. Длинные некодирующие РНК в радиоответе. Радиационная биология. Радиоэкология. 2020; 60(3): 239–48. https://doi.org/10.31857/S0869803120030133
  25. Михайлов В.Ф., Шуленина Л.В., Раева Н.Ф., Васильева И.М., Салеева Д.В., Незнанова М.В., и др. Влияние малых доз ионизирующей радиации на экспрессию генов и некодирующих РНК в нормальных и злокачественных клетках человека. Цитология. 2019; 61(6): 427–38. https://doi.org/10.1134/S0041377119060051
  26. Chen Y., Cui J., Gong Y., Wei S., Wei Y., Yi L. MicroRNA: a novel implication for damage and protection against ionizing radiation. Environ. Sci. Poll. Res. Int. 2021; 28(13): 15584–96. https://doi.org/10.1007/s11356-021-12509-5
  27. Aryankalayil M.J., Chopra S., Levin J., Eke I., Makinde A., Das S., et al. Radiation-induced long noncoding RNAs in a mouse model after whole-body irradiation. Radiat. Res. 2018; 189(3): 251–63. https://doi.org/10.1667/RR14891.1
  28. Jangiam W., Udomtanakunchai C., Reungpatthanaphong P., Tungjai M., Honikel L., Gordon C., et al. Late effects of low-dose radiation on the bone marrow, lung, and testis collected from the same exposed BALB/cJ mice. Dose Response. 2018; 16(4): 1559325818815031. https://doi.org/10.1177/1559325818815031

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Saleeva D.V., Zasukhina G.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies