Caso Clínico

Síndrome PURA en una niña con retraso grave del desarrollo: un diagnóstico desafiante

M. Nogueira, C. Melo, A. Grangeia, T. Magalhães, C. Soares, R. Dias, J. Fonseca, M. Sampaio, R. Sousa [REV NEUROL 2022;74:170-173] PMID: 35211951 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7405.2021068

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Volumen 74 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 11.951 | Nº de descargas del PDF 193 | Fecha de publicación del artículo 01/03/2022

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Introducción Caso clínico Discusión Conclusión

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RESUMEN

Introducción El síndrome PURA es una condición autosómica dominante poco común causada por variantes patogénicas de novo en el gen PURA y que se caracteriza por un fenotipo multisistémico que incluye retraso del neurodesarrollo global, hipotonía temprana, ausencia de habla, dificultades para alimentarse, hipersomnolencia, epilepsia y trastornos del movimiento.

Caso clínico Presentamos una niña de 9 años con hipotonía y dificultades para alimentarse con retraso del crecimiento desde el período neonatal. A la edad de 3 años era evidente el retraso motor e intelectual, tenía una marcha de base amplia, no hablaba y una respuesta de sobresalto acústico exagerada. Desarrolló estereotipias de mano-boca y epilepsia a los 6 años. La monitorización electroencefalográfica continua de 24 horas reveló una actividad lenta global y una actividad epileptiforme frecuente en las áreas temporal izquierda y centrotemporal. La resonancia magnética del cerebro reveló un retraso en la mielinización. A los 6 años, la secuenciación clínica del exoma identificó una variante patógena heterocigótica en el gen PURA, c.153delA p. (Leu54CysfsTer24).

Conclusión El síndrome PURA tiene características clínicas similares a otros trastornos neurológicos, pero la asociación con algunas características clínicas, no tan comunes en otras entidades neurológicas, como no poder hablar, pero poder seguir órdenes simples, y una respuesta de sobresalto acústico exagerado, deben ser factores de sospecha de síndrome PURA y servir para realizar un análisis genético para confirmar el diagnóstico y proporcionar una intervención multidisciplinar precoz. Palabras claveGen PURA Retraso del desarrollo Retraso en el habla Secuenciación de última generación Síndrome PURA Trastornos neurológicos

TEXTO COMPLETO

Introducción

El síndrome PURA es una enfermedad autosómica dominante poco común caracterizada por un espectro de fenotipos que incluyen retraso del desarrollo neurológico global de moderado a grave, hipotonía temprana, apneas, dificultades para alimentarse, hipotermia, hipersomnolencia, retraso motor y discapacidad intelectual con retraso del lenguaje que afecta principalmente al lenguaje expresivo. Muchos pacientes también tienen epilepsia y movimientos anormales no epilépticos, como distonía, discinesia y movimientos oculares desconjugados. Con menos frecuencia, los pacientes pueden tener trastornos cardíacos congénitos y otras anomalías de los sistemas urogenital, esquelético y endocrino [1-6].

En 2014, utilizando el análisis de secuenciación de última generación, se diagnosticó por primera vez que este trastorno estaba causado por variantes patógenas heterocigotas de novo en el gen de la proteína de unión a elementos ricos en purina A (PURA) en un grupo de pacientes con características neurológicas consistentes previamente descritas en el síndrome de microdeleción 5q31.3 [6,7,8]. El gen PURA está localizado en el cromosoma 5 y codifica una proteína activadora de la transcripción Pur-alfa (Pura), que participa en el crecimiento y la división neuronal, la maduración de las dendríticas y la transmisión de sinapsis [5,8].

Hasta el momento, hay al menos 77 casos notificados y bien caracterizados de síndrome PURA asociados con 62 variantes diferentes en el gen PURA [1,2].

Presentamos el caso de una niña de 9 años con retraso grave del desarrollo asociado a una variante patogénica heterocigota de novo en el gen PURA.

Caso clínico

Se trata de una niña de 9 años, segunda hija de una pareja joven, sana y no consanguínea. El embarazo y los antecedentes familiares no fueron destacables. Durante el primer mes de vida, la recién nacida desarrolló hipotonía y dificultades para alimentarse con retraso del crecimiento. El estudio metabólico y el análisis de la función tiroidea fueron normales. A los 4 meses de edad, la resonancia magnética cerebral y el electromiograma fueron normales. Las pruebas de hibridación genómica comparativa basadas en el cariotipo y microarrays también fueron normales.

A los 5 meses ingresó en la unidad de cuidados intensivos pediátricos debido a una grave infección por influenza A (H1N1). Empeoraron la hipotonía, la hipersomnolencia y los problemas de alimentación, y se diagnosticó reflujo gastroesofágico.

La circunferencia craneal y el peso se mantuvieron estables en el percentil 10 y ella estaba creciendo en el percentil 5. Con respecto a los hitos del desarrollo, el control de la cabeza se logró a la edad de 6 meses, se sentó sin apoyo a los 12 meses y a los 3 años pudo caminar con apoyo con una marcha amplia e inestable. Nunca pudo hablar, pero las habilidades del lenguaje receptivo se vieron menos afectadas y pudo seguir instrucciones simples. Otras características clínicas incluyeron dolicocefalia, epicanto bilateral, estrabismo, pliegues palmares y plantares profundos, hipertricosis, sialorrea, hipotonía axial y espasticidad apendicular. Las estereotipias motoras de la mano, como la mano-boca, eran muy prominentes, sobre todo en la línea media. Tenía vómitos y estreñimiento frecuentes. Hasta los 3 años se notó una respuesta de sobresalto acústico exagerada. A los 8 años también presentó displasia de cadera que fue corregida quirúrgicamente.

Las convulsiones comenzaron a los 6 años, con múltiples episodios diarios de pérdida de tono y miradas con o sin pérdida de conciencia asociada. Inició ácido valproico y posteriormente clobazam, con control de las convulsiones. La monitorización electroencefalográfica continua de 24 horas reveló electrogenia cerebral basal en vigilia con actividad globalmente lenta y actividad epileptiforme frecuente en las áreas temporal izquierda y centrotemporal. La siguiente resonancia magnética cerebral reveló un retraso en la mielinización, especialmente en las áreas temporales y los espacios periventriculares prominentes debido a una atrofia parenquimatosa leve.

A la edad de 6 años se realizó la secuenciación clínica del exoma y se identificó una variante patógena heterocigota en el exón 1 del gen PURA, c.153delA (p.Leu54CysfsTer24).

La secuenciación clínica del exoma consiste en un gran panel de secuenciación que incluye más de 4.000 genes clínicamente relevantes y se enfoca en la secuenciación de las regiones de codificación (exones) y flanqueantes (sitios de empalme) de genes ya asociados con fenotipos clínicos enumerados en la base de datos de mutaciones de genes humanos y la herencia mendeliana en línea en el hombre. Después de la secuenciación, las variantes detectadas se anotaron con respecto a su efecto sobre la función de las proteínas, la frecuencia de alelos en la población general y la evidencia previa de la causalidad de la enfermedad, y se filtraron para seleccionar posibles variantes de ADN patógenas. Las variantes seleccionadas se revisaron después y se notificaron de acuerdo con su relevancia y asociación con la información clínica y el fenotipo del paciente.

Discusión

El síndrome PURA se descubrió recientemente como una causa de retraso en el desarrollo neurológico de moderado a grave [5,6]. Mediante el análisis de secuenciación de última generación, fue posible identificar en nuestro paciente una variante heterocigótica de desplazamiento de marco en el gen PURA que ocurrió de novo y consiste en una deleción de base de nucleótidos (c.153delA) que causa una transcripción fuera de marco y un codón de terminación prematuro. Es posible que esta transcripción aberrante sea la diana del ARN en desintegración con mediación nonsense. Esta variante patógena nunca se ha informado en la base de datos de población (gnomAD), pero, en 2018, Reijnders et al informaron de la misma variante patógena en un individuo con síndrome PURA con características fenotípicas similares [9].

La hipotonía marcada y las dificultades de alimentación que se encontraron pronto en nuestro paciente son unas de las manifestaciones más características del síndrome PURA, y alcanzan el 97 y el 81%, respectivamente, en una serie reciente de 32 casos [1,5,9].

La hipersomnolencia y la respuesta de sobresalto acústico exagerada que se notó en nuestro caso también son características descritas con frecuencia (66 y 58%, respectivamente, en las series de Reijnders et al) [2,3,5,9].

Aproximadamente, la mitad de los pacientes presentan apneas e hipoventilación en el período neonatal [3,9]. En nuestro paciente, estas manifestaciones sólo se observaron durante una infección respiratoria por influenza A a la edad de 5 meses.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico y el estreñimiento se observaron en el 28-33% y el 50-62% de los pacientes, respectivamente, y pueden necesitar intervención médica o quirúrgica [3,9]. Nuestro paciente fue controlado con éxito con tratamiento médico.

Todos los pacientes con síndrome PURA tienen una discapacidad intelectual de moderada a grave y la mayoría sigue siendo no verbal, y el lenguaje expresivo se ve más afectado que las habilidades del lenguaje receptivo. La marcha es inestable y de base amplia, pero es posible que no se logre en absoluto [3,9]. Los movimientos estereotipados de mano-boca observados en nuestro paciente ocurren en el 36% de los casos y son similares a los observados en pacientes con síndrome de Rett [9]. Una característica menos frecuente encontrada en nuestro paciente fue la espasticidad de las extremidades, comunicada en el 9% de los casos [9].

Los trastornos del movimiento también se describen con frecuencia, pero no se observaron en nuestro paciente [3,9]. Un caso clínico reciente describió por primera vez miotonía en un paciente con síndrome PURA, que no estaba presente [2].

La epilepsia es una manifestación importante del síndrome PURA y se presenta en la mitad de los pacientes, con mayor frecuencia a la edad de 2-4 años [1,3,5-7,9]. En nuestro paciente se notó a la edad de 6 años.

La mielinización retardada es el hallazgo más común en la resonancia magnética cerebral [9]. Un artículo reciente describió un gran tronco encefálico en un paciente con síndrome PURA, que no se encontró en nuestro paciente [1].

Se describió displasia progresiva de cadera aproximadamente en el 23% de los pacientes.

Problemas endocrinos, como anomalías de la función tiroidea o telarquia prematura, se describieron previamente, pero se excluyeron en nuestro paciente [1,4,9].

Otras malformaciones congénitas, como anomalías cardíacas y urogenitales, son muy infrecuentes [9].

Conclusión

El síndrome PURA es un trastorno poco común que se caracteriza por un espectro de manifestaciones multisistémicas, incluidas algunas características similares observadas en otras enfermedades neurológicas. La asociación con algunas características particulares no tan comunes en otras entidades neurológicas, como dificultades en la alimentación desde el período neonatal, no hablar, pero ser capaz de seguir órdenes simples, y respuesta de sobresalto acústico exagerado, debe despertar la sospecha y se debe realizar un análisis genético para confirmar el diagnóstico y proporcionar una intervención multidisciplinar precoz.

Bibliografía

↵ 1. Rodríguez-García ME, Cotrina-Vinagre FJ, Arranz-Canales E, Aragón AM, Hernández-Sánchez L, Rodríguez-Fornés F, et al. A novel de novo mutation in the PURA gene associated with a new clinical finding: large brainstem. J Genet 2020; 99: 7.

↵ 2. Trau SP, Pizoli CE. PURA syndrome and myotonia. Pediatr Neurol 2020; 104: 62-3.

↵ 3. Lee BH, Reijnders MRF, Abubakare O, Tuttle E, Lape B, Minks KQ, et al. Expanding the neurodevelopmental phenotype of PURA syndrome. Am J Med Genet A 2018; 176: 56-67.

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↵ 9. Reijnders MRF, Janowski R, Alvi M, Self JE, van Essen TJ, Vreeburg M, et al. PURA syndrome: clinical delineation and genotype-phenotype study in 32 individuals with review of published literature. J Med Genet 2018; 55: 104-13.

PURA syndrome in a child with severe developmental delay: a challenging diagnosis

Introduction. PURA syndrome is a rare autosomal dominant condition caused by de novo pathogenic variants in PURA gene and characterized by a multisystemic phenotype that includes global neurodevelopmental delay, early hypotonia, absence of speech, feeding difficulties, hypersomnolence, epilepsy and movement disorders.

Case report. We report a 9-year-old girl with hypotonia and feeding difficulties with failure to thrive since the neonatal period. At the age of 3 years motor and intellectual delay were evident, she had a wide-based gait, no speech and an exaggerated acoustic startle response. She developed hand-mouthing stereotypies and epilepsy at 6 years old. The 24 hours continuous electroencephalogram monitoring revealed global slow activity and frequent epileptiform activity in left temporal and centrotemporal areas. The brain MRI revealed delayed myelination. At 6 years old the clinical exome sequencing identified a heterozygous pathogenic variant in the PURA gene, c.153delA p.(Leu54CysfsTer24).

Conclusion. PURA syndrome has clinical features similar to other neurological disorders but the association with some clinical features, not as common in other neurological entities, like never being able to speak but being able to follow simple orders and exaggerated acoustic startle response, should raise the suspicion of PURA syndrome and genetic analysis must be performed to confirm the diagnosis and provide early multidisciplinary intervention.

Key words. Developmental delay. Neurological disorders. Next generation sequencing. PURA gene. PURA syndrome. Speech delay.

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