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Identifizierung und Charakterisierung einer neuen genetischen Ursache einer Typ 1-Interferonopathie
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Authors
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Nadja Lucas
- Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden
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Peter Mirtschink
- Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Dresden
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Christine Wolf
- Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden
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Xianfeng Ping
- National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, USA
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Delong Liu
- National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, USA
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Clifton L. Dalgard
- Uniformed Services University of the Health Sciences, Department of Anatomy, Bethesda, USA
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Manfred Boehm
- National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, USA
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Min Ae Lee-Kirsch
- Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden
| Published: | October 8, 2019 |
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Einleitung: Wir beschreiben eine konsanguine Familie mit sieben Kindern, von denen fünf in den ersten Lebenswochen an den Folgen einer inflammatorischen Enzephalopathie mit generalisierter Myopathie und konstitutiver Typ 1-Interferon (IFN)-Aktivierung verstarben.
Methoden: Die genetische Untersuchung der gesamten Familie erfolgte mit Whole Genome-Analyse. Patientenfibroblasten wurden mittels Seahorse auf Störungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel untersucht. Die Untersuchung auf eine konstitutive Typ 1-IFN-Aktivierung wurde mittels qRT-PCR durchgeführt.
Ergebnisse: Mittels Whole Genome-Analyse wurde eine homozygote Mutation in ATAD3A, einem integralen Protein der inneren Mitochondrienmembran, identifiziert, die bisher nicht beschrieben wurde und als pathogen vorhergesagt wird. Mutationen in ATAD3A wurden vor kurzem als Ursache einer frühkindlichen Neuropathie mit Kardiomyopathie und respiratorischer Insuffizienz beschrieben. Die hier untersuchten Patienten unterscheiden sich durch einen perinatalen, letal verlaufenden Krankheitsbeginn und einer Typ 1-IFN-Aktivierung mit Erhöhung von IFN-α im Liquor. Erste metabolische Untersuchungen an Patientenfibroblasten mittels Seahorse weisen auf eine erhebliche Störung im mitochondrialen Energiestoffwechsel mit vollständiger Entkopplung von der Glykolyse hin. Des Weiteren zeigen Patientenfibroblasten im Vergleich zu Wildtypkontrollen eine erhöhte Expression interferonstimulierter Gene (ISG), was auf eine zell-intrinsische Typ 1-IFN-Aktivierung hinweist.
Schlussfolgerung: Im Zuge dieser Arbeit konnte eine bisher unbekannte ATAD3A-Mutation als Ursache für eine Typ 1-Interferonopathie identifiziert werden. Weiterhin weisen die Ergebnisse auf bisher unbekannte pathogenetische Zusammenhänge zwischen einer Störung des mitochondrialen Stoffwechsels und einer zell-intrinsischen Typ 1-IFN-Aktivierung hin.
