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Selektive Blockade der Kollagen Prolyl-4-Hydroxylase in Myofibroblasten - Neuer therapeutischer Ansatz in der Behandlung des Morbus Dupytren?
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Authors
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P. Lechler
- Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
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U. Schächinger
- Universitätsklinikum Regensburg, Abteilung für Unfallchirurgie, Regensburg, Germany
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M. Huber
- Universitätsklinikum Regensburg, Abteilung für Unfallchirurgie, Regensburg, Germany
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G. Heers
- Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
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J. Grifka
- Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
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J. Schaumburger
- Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, Bad Abbach, Germany
| Published: | October 18, 2011 |
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Fragestellung: Der M. Dupuytren ist eine häufige fibroproliferative Erkrankung des Palmarfaszienkomplexes, welche zu ausgeprägten Kontrakturen und massiven Einschränkungen der Handfunktion führen kann. Die Proliferation von Fibroblasten und gesteigerte Kollagenablagerung sind kennzeichnende pathophysiologische Prozesse, welche zur Bildung von makroskopisch diagnostizierbaren Knoten und Strängen führen. Bis heute ist die Behandlung des M. Dupuytren und anderer oberflächlicher Fibromatosen größtenteils auf chirurgische Resektion beschränkt und mit einer hohen Rezidivquote einhergehend.
Die enzymatische Funktion der eisenabhängige Prolyl-4-Hydroxylase (PHD) ist eine Vorraussetzung für die regelhafte Prokollagensynthese und die Stabilisierung der Kollagentripelhelix. In der folgenden Studie wird der Einfluss der Inhibition der Prolyl-4-Hydroxylase auf humane Myofibroblasten, welche aus M. Dupuytren Geweben gewonnen wurden, untersucht.
Methodik: Prolyl-4-Hydroxylase wurde durch chemische Inhibitoren und durch die Transfection spezifischer siRNA in primären humanen Myoibroblastenkulturen (n=10) blockiert. Kollagen I und III Expression wurden mithilfe von Westernblot und qPCR analysiert. Proliferation, Apoptose und Resistenz gegenüber zellulären Stressoren wurden mithilfe von FACS (fluorescence activated cell sorting) und funktionellen Assays studiert.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Blockade der Prolyl-4-Hydroxylase führte zur ausgeprägten Reduktion der Kollagen I und III Expression auf Protein und RNA Niveau. Außerdem resultierte die Inhibition des Enzyms in einer signifikanten Minderung der Fibroblastenproliferation und in einer Hemmung der Zellzyklusprogression in der G2/M-Phase. Des weiteren zeigten die Fibroblasten gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber proapoptotischen Stessoren.
Diese Studie beschreibt die inhibitorischen Effekte der Blockade der Prolyl-4-Hydroxylase auf Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese. Die erhobenen Daten deuten an, dass die Hemmung der Prolyl-4-Hydroxylase eine attraktive zukünftige Therapiestrategie in der Behandlung des M. Dupuytren sein könnte.
