Efficacy and safety of bulevirtide in patients with chronic hepatitis D and compensated cirrhosis

Full Text

Вирус гепатита D (HDV) – открытый в 1977 г. М. Риццетто дефектный вирус-сателлит вируса гепатита В (HBV), не имеющий собственных ферментных систем (полимераз) и собственной оболочки, использующий для репликации полимеразы клетки, для построения оболочки – HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В) [1, 27]. Распространенность хронической инфекции HDV составляет в среднем 4,5% от HBsAg-позитивных лиц, что соответствует 12 млн инфицированных HDV в мире [2, 3]. Присоединение HDV к текущей инфекции HBV (суперинфекции HDV) приводит с высокой частотой (до 90%) к развитию хронического гепатита D (ХГD) – наиболее тяжелой и быстропрогрессирующей формы вирусного гепатита, характеризующейся ускоренным формированием цирроза печени (у 70–80% пациентов – в течение 5–10 лет, у 15% – в течение 2 лет) и значительно более высоким по сравнению с HBV риском печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти [4–6].

До последнего времени ХГD оставался единственным видом вирусного гепатита без эффективных режимов лечения. Отсутствие ферментных систем (полимераз) вируса, которые могли бы выступать в роли потенциальных терапевтических мишеней, делает невозможной разработку прямых противовирусных препаратов. Аналоги нуклеозидов, подавляющие репликацию HBV (энтекавир, тенофовир), неэффективны в отношении контроля репликации и неблагоприятных исходов HDV, не влияют на синтез HBsAg (продолжающийся в клетке за счет интегрированной HBV ДНК) [7, 8]. Пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН), применяемый в течение многих лет для лечения ХГD off-label (по незарегистрированному показанию), в рандомизированных контролируемых исследованиях HIDIT-1 и HIDIT-II продемонстрировал крайне низкую эффективность, отсутствие выгоды при увеличении сроков лечения с 48 до 96 нед и комбинации с тенофовиром. Частота достижения неопределяемого уровня HDV РНК через 24 нед после завершения лечения ПЕГ-ИФН составила 31 и 23% после 48 и 96 нед лечения соответственно, однако повторное тестирование высокочувствительным методом выявило наличие HDV РНК в 1/4–1/3 образцов крови, считавшихся «авиремичными». В течение 5 лет наблюдения более чем у 50% ответивших фиксировались поздние (через 6 мес и более) рецидивы. Остаточная виремия (менее 100 МЕ/мл) на 48 и 96-й неделях лечения ПЕГ-ИФН оказалась предиктором высокого риска рецидива после лечения (у 67 и 77% пациентов соответственно) [9–11].

В ноябре 2019 г. в России впервые в мире зарегистрирован инновационный препарат для лечения ХГD – булевиртид, ингибитор проникновения HBV и HDV в клетку. В июле 2020 г. препарат одобрен к применению в странах Европейского союза в качестве Priority Medicine (приоритетного препарата) Европейского агентства по лекарственным препаратам (European Medicines Agency – EMA), ожидает регистрации в США в статусе breakthrough therapy (прорывной терапии), присвоенном Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration – FDA).

Булевиртид представляет собой синтетический липопептид, состоящий из 47 аминокислот PreS1 области L-HBsAg с присоединенным остатком миристиновой кислоты (насыщенной жирной кислоты), и по структуре повторяет участок оболочки HDV (L-HBsAg), который взаимодействует с рецептором входа HDV и HBV в клетку на базолатеральной мембране гепатоцитов – натрий-таурохолат котранспортным полипептидом (NTCP), транспортером солей желчных кислот [12]. Присоединяясь к NTCP, булевиртид блокирует рецептор, препятствуя проникновению вируса в гепатоцит, что делает невозможным последующие этапы жизненного цикла вируса внутри клетки (репликации, построения оболочки), приводит к элиминации вируса из печени и крови, исчезновению некровоспалительных изменений в печени [13–17].

Разработка концепции ингибирования входа вируса в клетку, ведущей терапевтической стратегии ХГD в настоящее время, проводилась с 1997 г. под руководством профессора Ш. Урбана в Гейдельбергском университете (Германия) и Национальном институте здоровья и медицинских исследований (INSERM, Франция). Регистрационные исследования булевиртида, инициированные в России, являлись рандомизированными контролируемыми открытыми сравнительными многоцентровыми и различались по дизайну [18–24]; табл. 1.

 

Таблица 1. Дизайн регистрационных исследований MYR202 (а) и MYR203 (б) Table 1. Registration studies MYR202 (a) and MYR203 (b) design
а) Исследование MYR202 (n=120)
Группа А (n=28)	TDF	Булевиртид 2 мг + TDF	Наблюдение (TDF)
Группа B (n=32)	TDF	Булевиртид 5 мг + TDF	Наблюдение (TDF)
Группа C (n=30)	TDF	Булевиртид 10 мг + TDF	Наблюдение (TDF)
Группа D (n=30)	TDF	TDF	Наблюдение (TDF)
	12 нед	24 нед	24 нед
б) Исследование MYR203 (n=60)
Группа А (n=15)		ПЕГ-ИФН		Наблюдение
Группа B (n=15)		Булевиртид 2 мг + ПЕГ-ИФН		Наблюдение
Группа C (n=15)		Булевиртид 5 мг + ПЕГ-ИФН		Наблюдение
Группа D (n=15)		Булевиртид 2 мг		Наблюдение
		48 нед		24 нед
Примечание. TDF – тенофовир, ПЕГ-ИФН – пэгинтерферон альфа-2а.

 

В исследовании MYR202 (NCT03546621) [табл. 1, а] 120 пациентов в 19 центрах России и Германии получали булевиртид в дозах 2, 5 и 10 мг или тенофовир в течение 24 нед; все участники принимали тенофовир в течение 12 нед перед началом исследования и весь период лечения и наблюдения. В исследовании MYR203 (NCT02888106) (табл. 1, б) с участием 60 пациентов в 7 центрах России лечение проводилось в течение 48 нед в режиме монотерапии булевиртидом 2 мг и двойной терапии булевиртидом 2 и 5 мг в комбинации с ПЕГ-ИФН ɑ2а в сравнении с группой монотерапии ПЕГ-ИФН ɑ2а.

Критериями ответа на лечение в соответствии с современными требованиями рассматривались: достижение неопределяемого уровня HDV РНК или снижение более 2 log₁₀ МЕ/мл от исходного уровня (вирусологический ответ); снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) от исходного или нормализация уровня АЛТ (биохимический ответ); снижение уровня HBsAg, исчезновение HBsAg (функциональное излечение гепатита B), HBsAg-сероконверсия (серологический ответ) [25]; показатели оценивались во время противовирусной терапии и через 24 нед после ее завершения. Для оценки эффективности анализировались:

1) все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата во время исследования [модифицированная популяция пациентов, получивших лечение (modified intention-to-treat, mITT, MYR202), общая популяция, подлежащая анализу (full analysis set, FAS, MYR203)];

2) пациенты mITT- и FAS-популяций, завершившие период лечения без значительных отклонений от протокола, с наличием результатов оценки эффективности в момент завершения лечения (популяция пациентов по протоколу); для оценки безопасности – пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата во время исследования.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS^® (Statistical Analysis Software, SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) версии 9.4.

Исследования MYR202, MYR203 проводилиcь в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией и принципами Надлежащей клинической практики, согласно действующему российскому законодательству. Перед началом исследований получены разрешения Совета по этике Минздрава России. Протоколы исследования и информационные листки пациента одобрены Независимым этическим комитетом каждого центра, принимавшего участие в исследовании. Каждым участником исследования подписано информированное согласие до проведения процедур исследования.

В исследованиях преобладали пациенты европейской расы, мужского пола, с генотипом 1 HDV, исходно высокой вирусной нагрузкой, повышенным уровнем АЛТ, в возрасте от 18 до 64 лет. Основными критериями невключения в исследования являлись некомпенсированный цирроз печени (классы В и С по Чайлду–Пью), коинфекция HCV или ВИЧ, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, уровень общего билирубина в крови более 2 мг/дл.

Результаты исследований продемонстрировали преимущества булевиртида в эффективности по сравнению с тенофовиром и ПЕГ-ИФН и позволили рекомендовать препарат в качестве 1-й линии лечения ХГD [1]. Эффективность лечения повышалась с увеличением длительности лечения с 24 до 48 нед.

При монотерапии булевиртидом 2 мг в течение 48 нед частота вирусологического ответа составила 60% (медиана снижения уровня HDV РНК -2,84 log₁₀ МЕ/мл от исходного), частота нормализация АЛТ – 73%.

Двойная терапия булевиртидом (2 мг) в течение 48 нед продемонстрировала наиболее высокие показатели ответа на лечение, когда-либо сообщенные в исследованиях при ХГD (вследствие синергизма препаратов с разным механизмом действия – предотвращения инфицирования интактных и делящихся гепатоцитов под влиянием булевиртида и ИФН, соответственно [24]). Частота вирусологического ответа составила 100% (медиана снижения уровня HDV РНК -5,21 log₁₀ МЕ/мл от исходного), частота достижения неопределяемого уровня HDV РНК – 80%, сохранения вирусологического ответа через 24 нед после лечения – 73%, снижения уровня HBsAg – 47% (в том числе исчезновения HBsAg – 20%, HBsAg-сероконверсии – 13%).

Монотерапия и двойная терапия характеризовались высоким уровнем безопасности и хорошей переносимостью, отсутствием серьезных нежелательных явлений (НЯ) во время лечения и случаев отмены препарата из-за нежелательных явлений; наблюдалась высокая приверженность пациентов лечению.

Исходя из поздней диагностики HDV-инфекции в реальной практике и высоких темпов прогрессирования ХГD представляют интерес возможности терапии булевиртидом у пациентов с циррозом печени – наиболее тяжелой и часто встречающейся к моменту установления диагноза категории пациентов.

В связи с этим нами проанализированы результаты применения булевиртида в регистрационных исследованиях у пациентов с циррозом печени HDV-этиологии.

Эффективность

Исследование MYR202

Группы лечения исходно были стратифицированы по признаку цирроза печени (есть/нет), пациенты с циррозом равномерно распределены между группами. К началу исследования цирроз печени имели 59 (50%) пациентов, в том числе в группах булевиртида: 2 мг – 15 (53,6%); 5 мг – 15 (46,9%); 10 мг – 16 (53,3%), в группе тенофовира – 13 (46,4%) пациентов. Всего лечение булевиртидом получали 46 пациентов с циррозом.

Исходная характеристика

Медиана уровня HDV РНК в группах булевиртида составляла от 5,11 до 5,58 log₁₀ МЕ/мл, в группе тенофовира – 6,11 log₁₀ МЕ/мл; показатели HDV РНК были сопоставимы у пациентов с циррозом и без. Все пациенты имели повышенный уровень АЛТ. Плотность ткани печени при эластометрии в группах булевиртида варьировала в диапазоне от 16,90 до 21,20 кПа, в группе тенофовира составила 19,10 кПа.

Проведены анализ вирусологического и биохимического ответа и динамики плотности ткани печени при эластометрии у пациентов с циррозом печени в группах булевиртида по сравнению с контрольной группой (тенофовир); табл. 2, а также сравнение показателей вирусологического и биохимического ответа у пациентов с циррозом и без (табл. 3).

 

Таблица 2. Вирусологический и биохимический ответ, динамика плотности печени при эластометрии у пациентов с циррозом печени (исследование MYR202) Table. 2. Virological and biochemical responses, changes in liver stiffness with elastometry in patients with liver cirrhosis (MYR202 study)
Популяция mITT (пациенты с циррозом печени)	Группы булевиртида				Группа тенофовира
Доза булевиртида, мг	2 (n=15)	5 (n=15)	10 (n=16)	Всего (n=46)	(n=13)
Вирусологический ответ
HDV РНК, log10 МЕ/мл, медиана [мин; макс]
Исходно	5,54 [3, 86; 7, 11]	5,11 [1, 70; 7, 30]	5,58 [3, 95; 6, 69]	5,45 [1, 70; 7, 30]	6,11 [3, 08; 6, 81]
Через 24 нед лечения	3,62 [1, 70; 6, 51]	3,57 [0, 00; 5, 69]	2,64 [1, 70; 4, 48]	3,39 [0, 00; 6, 51]	5,41 [2, 32; 5, 86]
Снижение от исходного уровня, log10 МЕ/мл, медиана [мин; макс]	-2,16 [-3,70; 1,86] (n=15)	-2,29 [-3,64; 0,60] (n=13)	-2,64 [-3,58; -1,12] (n=15)	-2,43 [-3,7; 1,86] (n=43)	-0,41 [-2,72; 1,91] (n=10)
Вирусологический ответ, %	53,3	53,3	81,3	63,0	7,7
Биохимический ответ
АЛТ, Ед/л, медиана [мин; макс]
Исходно	75,0 [44; 344]	115,0 [51; 231]	96,0 [32; 341]	98,5 [32; 344]	91,0 [36; 267]
Через 24 нед лечения	50,0 [21; 138] (n=15)	41,0 [23; 95] (n=13)	37,0 [19; 72] (n=16)	41,5 [19; 138] (n=44)	75,0 [32; 196] (n=10)
Нормальный уровень АЛТ, %
Исходно	0	0	0	0	0
Через 24 нед лечения	40,0 (n=15)	40,0 (n=13)	56,3 (n=16)	45,7 (n=44)	0 (n=10)
Плотность ткани печени, кПa, медиана [мин; макс]
Исходно	16,90 [12, 0; 28, 4] (n=12)	21,20 [9, 0; 46, 4] (n=14)	19,20 [16, 6; 36, 9] (n=11)	19,20 [9, 0; 46, 4] (n=37)	19,10 [9, 6; 34, 8] (n=9)
Через 24 нед лечения
Изменение от исходного уровня, кПа, медиана [мин; макс]	-3,40 [-8,3; 2,9) (n=12)	-4,50 [-12,6; 11,8] (n=13)	-6,50 [-9,1; 2,8] (n=11)	-4,55 [-12,6; 11,8] (n=36)	0,80 [-1,3; 5,3] (n=6)
Отсутствие прогрессирования фиброза печени, %	73,3 (n=12)	66,7 (n=13)	56,3 (n=11)	65,2 (n=36)	15,4 (n=6)

 

Таблица 3. Вирусологический и биохимический ответ при монотерапии булевиртидом 2 мг у пациентов с циррозом и без цирроза (исследование MYR202) Table 3. Virological and biochemical responses with Bulevirtide 2 mg monotherapy in patients with and without cirrhosis (MYR202 study)
Популяция mITT (булевиртид 2 мг, монотерапия)	Пациенты с циррозом (n=15)	Пациенты без цирроза (n=13)	Всего (n=28)
Вирусологический ответ
HDV РНК, log10 МЕ/мл, медиана [мин; макс]
Исходно	5,54 [3, 86; 7, 11]	5,73 [1, 70; 6, 86]	5,60 [1, 70; 7, 11]
Через 24 нед лечения	3,62 [1, 70; 6, 51] (n=15)	4,26 [0, 00; 6, 15] (n=13)	3,63 [0, 00; 6, 51] (n=28)
Снижение от исходного уровня, log10 МЕ/мл, медиана [мин; макс]	-2,16 [-3,70; 1,86]	-1,92 [-3,16; -0,06]	-2,14 [-3,70; 1,86]
Вирусологический ответ, %	53,3	53,8	53,6
Биохимический ответ
АЛТ, Ед/л, медиана [мин; макс]
Исходно	75,0 [44; 344]	74,0 [33; 217]	74,5 [33; 344]
Через 24 нед лечения	50,0 [21; 138]	37,0 [17; 83]	44,0 [17; 138]
Нормальный уровень АЛТ, %
Исходно	0	15,4	7,1
Через 24 нед лечения	40,0	46,2	42,9

 

Вирусологический ответ

Через 24 нед лечения показатели вирусологической эффективности в группах булевиртида превосходили показатель в группе тенофовира. Частота вирусологического ответа составила: в группе булевиртида 2 мг – 53,3% (8/15 пациентов), 5 мг – 53,3% (8/15), 10 мг – 81,3% (13/16), в группе тенофовира – 7,7% (1/13); рис. 1. Снижение медианы уровня HDV РНК от исходного уровня – -2,16, -2,29 и -2,64 и -0,41 log₁₀ МЕ/мл соответственно (p<0,0001); рис. 2.

 

Рис. 1. Частота вирусологического ответа у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,0001 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

 

Рис. 2. Динамика HDV РНК у пациентов с циррозом, log10 МЕ/мл, медиана, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,05 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

 

Показатели вирусологической эффективности были сопоставимы у пациентов с циррозом и без: частота вирусологического ответа в группе булевиртида 2 мг – 53,3% (8/15 пациентов) и 53,8% (7/13), снижение медианы уровня HDV РНК от исходного – -2,16 и -1,92 log₁₀ МЕ/мл соответственно (p<0,05); см. табл. 3, рис. 3.

 

Рис. 3. Частота вирусологического ответа и нормализации АЛТ у пациентов с циррозом и без цирроза, %, 24 нед лечения (исследование MYR202).

 

Биохимический ответ

Через 24 нед лечения показатели биохимического ответа в группах булевиртида превосходили показатели в группе тенофовира: частота нормализации АЛТ в группах булевиртида (2, 5 и 10 мг) составила 40,0% (6/15 пациентов), 40% (6/15) и 56,3% (9/16) соответственно, в группе тенофовира ни в одном случае не наблюдалось нормализации АЛТ (p<0,05); рис. 4. Медиана уровня АЛТ снизилась от исходного (74,5, 103,0, 101,5, 93,0 Ед/л) до 44,0, 40,5 и 43,0 и 75 Ед/л соответственно (рис. 5).

 

Рис. 4. Частота нормализации АЛТ у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,05 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

 

Рис. 5. Динамика уровня АЛТ у пациентов с циррозом, Ед/л, медиана, исходно и через 24 нед лечения (исследование MYR202).

 

У пациентов с циррозом и без в группе булевиртида 2 мг наблюдалась сопоставимая частота нормализации уровня АЛТ: 40% (6/15) и 46,2% (6/13) соответственно (см. табл. 3, рис. 3).

Динамика плотности ткани печени при эластометрии

Через 24 нед лечения в группах булевиртида (2, 5, 10 мг) наблюдалось снижение плотности ткани печени при эластометрии от исходного уровня: на 3,40, 4,50, 6,50 кПа соответственно, в группе тенофовира отмечалось повышение плотности ткани печени на 0,8 кПа (рис. 6); отсутствие признаков прогрессирования фиброза (отсутствие увеличения плотности ткани печени) наблюдалось у 73,3, 66,7 и 56,3% пациентов в группах булевиртида соответственно и у 15,4% в группе тенофовира (рис. 7).

 

Рис. 6. Динамика плотности ткани печени при эластометрии у пациентов с циррозом, кПа, медиана, 24 нед лечения (исследование MYR202).

 

Рис. 7. Отсутствие прогрессирования фиброза печени при эластометрии у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202).

 

Исследование MYR203

К началу исследования цирроз печени диагностирован у 14 (23,3%) пациентов, в том числе в группе ПЕГ-ИФН – у 4 (26,6%), в группе булевиртида 2 мг + ПЕГ-ИФН – у 2 (13,2%), в группе булевиртида 5 мг + ПЕГ-ИФН – у 5 (33,3%), в группе булевиртида 2 мг – у 3 (19,8%) пациентов. Всего лечение булевиртидом получали 10 пациентов с циррозом. Снижение уровня HDV РНК более 2 log₁₀ МЕ/мл в группах булевиртида (монотерапии и двойной терапии суммарно) наблюдалось у 8 (80%) пациентов через 24 и 48 нед лечения, нормализация уровня АЛТ – у 7 (70%) больных через 48 нед лечения (рис. 8).

 

Рис. 8. Частота вирусологического ответа и нормализации АЛТ у пациентов с циррозом, %, 48 нед лечения (исследование MYR203), булевиртид ± ПЕГ-ИФН.

 

Безопасность и переносимость

Проанализированы объединенные данные 56 пациентов с циррозом, получавших булевиртид в исследованиях MYR202 (46 пациентов в течение 24 нед в режиме монотерапии) и MYR203 (10 пациентов в течение 48 нед в режиме монотерапии и двойной терапии).

Нежелательные явления (НЯ) наблюдались у 42 (75%) из 56 пациентов; у 33 (58,9%) НЯ расценены как связанные с булевиртидом. Серьезные НЯ, связанные с булевиртидом, и случаи отмены лечения из-за НЯ отсутствовали (табл. 4).

 

Таблица 4. Нежелательные явления (НЯ) в группах булевиртида Table 4. Adverse events (AE) in Bulevirtide groups
	Цирроз (n=56), n (%) *	Без цирроза (n=79), n (%) *	Всего (n=135), n (%) *
НЯ	42 (75,0) 296	64 (81,0) 520	106 (78,5) 816
НЯ, связанные с булевиртидом	33 (58,9) 128	52 (65,8) 210	85 (63,0) 338
Серьезные НЯ	0	0	0
Отмена лечения из-за НЯ	0	0	0
Примечание: n (%) * – число пациентов с НЯ (доля пациентов, %), число НЯ.

 

Наиболее часто отмечалось повышение уровня желчных кислот (44,6%); повышение уровня АЛТ, АСТ [после завершения лечения булевиртидом, связанное с реактивацией вируса] (7,1%), тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, головная боль, покраснение в месте инъекции (5,4%). Частота НЯ у пациентов с циррозом не превышала таковую у пациентов без цирроза (табл. 5).

 

Таблица 5. Нежелательные явления (НЯ) в группах булевиртида* с частотой 5% и более Table 5. AE in Bulevirtide groups* with a rate of 5% or more
	Цирроз (n=56), n (%) **	Без цирроза (n=79), n (%) **	Всего (n=135), n (%) **
Повышение уровня желчных кислот	25 (44,6) 44	40 (50,6) 79	65 (48,1) 123
Повышение уровня АЛТ	4 (7,1) 5	5 (6,3) 6	9 (6,7) 11
Повышение уровня АСТ	4 (7,1) 5	6 (7,6) 7	10 (7,4) 12
Тромбоцитопения	3 (5,4) 4	4 (5,1) 5	7 (5,2) 9
Лейкопения	3 (5,4) 4	5 (6,3) 7	8 (5,9) 10
Лимфопения	3 (5,4) 4	1 (1,3) 1	4 (3,0) 4
Головная боль	3 (5,4) 4	3 (3,8) 3	6 (4,4) 6
Покраснение в месте инъекции	3 (5,4) 4	4 (5,1) 4	7 (5,2) 8
Примечание: *булевиртид + тенофовир (n=90), булевиртид (n=15), булевиртид + ПЕГ-ИФН (n=30); n (%) ** – число пациентов с НЯ (доля пациентов, %), число НЯ. АСТ – аспартатаминотрансфераза.

 

Изучение динамики уровня желчных кислот проводилось с учетом механизма действия булевиртида – ингибирование транспорта желчных кислот вследствие блокады NTCP. Повышение уровня желчных кислот характеризовалось дозозависимостью, обратимостью (возвращением к норме после отмены препарата), отсутствием симптомов (кожного зуда) и негативного влияния на эффективность лечения.

Обсуждение

Результаты регистрационных исследований булевиртида MYR202 и MYR203 у пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе ХГD продемонстрировали высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость монотерапии и двойной терапии с ПЕГ-ИФН.

Монотерапия булевиртидом в течение 24 нед в исследовании MYR202 позволила у всех пациентов достичь общепринятого суррогатного маркера вирусологической эффективности лечения ХГD – снижения уровня HDV РНК более 2 log₁₀ МЕ/мл от исходного; у 45,7% пациентов – нормализации уровня АЛТ, значительно превысив результаты в контрольной группе (тенофовир).

Показатели вирусологического ответа и нормализации АЛТ при монотерапии в течение 24 нед у пациентов с циррозом и без оказались сопоставимыми.

Высокая эффективность булевиртида у пациентов с циррозом подтверждена в течение 48 нед монотерапии и двойной терапии с ПЕГ-ИФН (суммарно) в исследовании MYR203: частота вирусологического ответа составила 80%, нормализации АЛТ – 70%.

Применение булевиртида у пациентов с циррозом не сопровождалось ухудшением переносимости по сравнению с пациентами без цирроза, в том числе в отношении количества тромбоцитов, лейкоцитов, что наряду с отсутствием серьезных НЯ и случаев отмены лечения из-за НЯ позволяет рассматривать булевиртид в качестве лечения выбора данной категории пациентов.

Определенными ограничениями настоящего анализа являются относительно небольшая популяция пациентов, различия в дизайне исследований, не позволяющие провести метаанализ на этом этапе, недостаточность данных для оценки гистологического ответа.

Тем не менее полученные данные подтверждают обоснованность стратегии ингибирования входа вируса в клетку с помощью булевиртида при компенсированном циррозе печени, в том числе монотерапии – единственной в ряде случаев опции лечения пациентов с продвинутой стадией заболевания в случае невозможности двойной терапии ввиду непереносимости ПЕГ-ИФН или противопоказаний к ПЕГ-ИФН.

Недавние публикации наблюдений из клинической практики подтверждают сделанные нами выводы. A. Loglio и соавт. [29] описали положительный опыт применения булевиртида в дозе 10 мг в течение 48 нед у 3 пациентов в рамках программы адресного лечения (пациенты также получали тенофовир). Наблюдались выраженное снижение уровня HDV РНК [у 2 пациентов – с 4,4 и 5,6 log₁₀ МЕ/мл до неопределяемого, у 1 пациента – с 6,8 log₁₀ копий/мл до 500 копий/мл (-4,1 log₁₀ копий/мл), нормализация АЛТ через 20, 12 и 28 нед от начала лечения (снижение уровня АЛТ со 140 до 21, с 232 до 24, с 244 до 35 Ед/л соответственно)], а также улучшение показателей портальной гипертензии, функции печени, снижение уровня ɑ-фетопротеина у 2 пациентов, нормализация уровня γ-глобулинов и иммуноглобулина G в сыворотке у 1 пациента с гистологическими и клиническими признаками аутоиммунного гепатита. Отмечены хорошая переносимость лечения, отсутствие серьезных НЯ; повышение уровня желчных кислот не сопровождалось кожным зудом. Планировалось продолжение лечения всех пациентов после 48 нед.

T. Asselah и соавт. [30, 31] опубликовали результаты применения булевиртида 2 мг у 6 пациентов с циррозом (2 в режиме монотерапии, 4 – двойной терапии), включенных в наблюдательное проспективное несравнительное многоцентровое исследование BuleDelta, проводимое под эгидой Национального института здоровья и медицинских исследований Франции (INSERM) и Национального агентства исследований в области ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов Франции (ANRS) у 400 пациентов с компенсированным циррозом, или тяжелым фиброзом, или умеренным фиброзом (по данным биопсии печени или эластометрии) и стойким повышением уровня АЛТ (более 2 верхних границ норм в течение 6 мес и более).

У 5 из 6 пациентов достигнут вирусологический ответ (у 3 – через 4, 8 и 24 нед двойной терапии, у 2 – через 8 и 28 нед монотерапии); у 4 пациентов – снижение HDV РНК до неопределяемого уровня (в том числе у 1 пациента – через 8 нед монотерапии), у 3 пациентов – нормализация АЛТ (у 1 пациента – через 4 нед монотерапии, у 2 – через 4 и 56 нед двойной терапии).

Отмечена хорошая переносимость лечения. У 4 пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов [в 3 случаях обусловленное ПЕГ-ИФН, с отменой лечения у 1 пациента на 12-й неделе из-за персистирующей тромбоцитопении (20×10⁹/л), несмотря на положительную динамику HDV РНК]. Повышение уровня желчных кислот у 3 пациентов не сопровождалось кожным зудом.

Заключение

С введением в клиническую практику булевиртида осуществлен прорыв в лечении ХГD – наиболее тяжелой формы вирусного гепатита с крайне неблагоприятным прогнозом.

Результаты проведенного нами анализа у пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе ХГD позволяют рекомендовать булевиртид у данной категории пациентов в качестве безальтернативного лечения в режиме монотерапии и двойной терапии с ПЕГ-ИФН.

Накапливающиеся данные, свидетельствующие о потенциальной возможности излечения от HDV-инфекции при применении булевиртида, требуют определения новых критериев эффективности противовирусной терапии (предикторов) с точки зрения прогнозирования устойчивого ответа на лечение; представляются целесообразными оценка в дальнейших исследованиях скорости достижения и полноты вирусологического ответа (динамика количественного уровня HDV РНК, HBsAg) в зависимости от стадии фиброза печени, уточнение оптимальной дозы и длительности лечения (в том числе при некомпенсированном циррозе, учитывая хорошую переносимость и безопасность препарата), изучение влияния лечения на клинические исходы: прогрессирование заболевания, риск развития печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы, выживаемость пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Информация о финансировании. Финансирование данной работы не проводилось.

Funding. No financial support has been provided for this work.

Соответствие принципам этики. При выполнении исследований MYR202 (NCT03546621) и MYR203 (NCT02888106) получено информированное согласие пациентов.

Сompliance with ethical principles. In carrying out the studies MYR202 and MYR203, written informed consent was obtained from all patients.

Коллектив авторов выражает благодарность: Ю.В. Лобзину (Санкт-Петербург), Т.В. Степановой (Москва), Н.И. Гейвандовой (Ставрополь), В.Н. Городину (Краснодар), В.Г. Морозову (Самара), М.Ф. Осипенко (Новосибирск), И.М. Хаертыновой (Казань), С.Ю. Романовой (Санкт-Петербург), М.Г. Русановой (Москва), И.Г. Бакулину (Москва), Е.В. Волчковой (Москва), И.Г. Никитину (Москва), А.А. Яковлеву (Санкт-Петербург), П.П. Огурцову (Москва), Д.Т. Абдурахманову (Москва), М.В. Маевской (Москва), В.Е. Сюткину (Москва), Н.А. Шуб (Москва), С.В. Коблову (Москва), Н.А. Барсуковой (Москва), К.М. Рощиной (Москва).

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

НЯ – нежелательное явление

ПЕГ-ИФН – пэгинтерферон альфа-2а

ХГD – хронический гепатит D

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV – вирус гепатита В

HDV – вирус гепатита D

NTCP – натрий-таурохолат котранспортный полипептид

TDF – тенофовир

About the authors

Pavel O. Bogomolov

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-2346-1216

канд. мед. наук, рук. отд-ния гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Russian Federation, Moscow

Vladimir T. Ivashkin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-6815-6015

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Russian Federation, Moscow

Alexey O. Bueverov

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-5041-3466

д-р мед. наук, проф. каф. медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)», вед. науч. сотр. отд. гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»

Russian Federation, Moscow

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Russian Federation, Moscow

Olga I. Sagalova

South Ural State Medical University

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3814-7342

д-р мед. наук, зав. инфекционным отд-нием Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Russian Federation, Chelyabinsk

Snezhana S. Sleptsova

Ammosov North-Eastern Federal University

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0103-4750

д-р мед. наук, доц., зав. каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «СВФУ им. М.К. Аммосова»

Russian Federation, Yakutsk

Nikolay D. Yushuk

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-1928-4747

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Russian Federation, Moscow

Denis A. Gusev

Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-9202-3231

д-р мед. наук, проф., гл. врач ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin V. Zhdanov

Kirov Military Medical Academy

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-3679-1874

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., нач. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir P. Chulanov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293

д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ, проф. каф. ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files