Mixed steatohepatitis: more questions than answers (part 2)

Full Text

Введение

Термин «стеатогепатит» (СГ) используется для обозначения гетерогенной группы патологических изменений ткани печени различной этиологии, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов, которые могут прогрессировать с развитием фиброза. Основными причинами их возникновения в западных странах являются алкоголь и ожирение [1, 2]. В первой части нашей статьи [3] мы рассматривали СГ сочетанной алкогольной и неалкогольной (метаболической) этиологии. Более редким этиологическим фактором развития СГ являются фармакологические агенты. Лекарственное поражение печени (ЛПП) может развиваться и на фоне уже существующего СГ неалкогольного или алкогольного генеза.

Эпидемиология

Истинная распространенность ЛПП остается неизвестной из-за недостаточной регистрации врачами случаев ятрогенных заболеваний, но считается, что они составляют от 3 до 10% всех случаев развития нежелательных реакций на лекарственные средства (ЛС) [4–6]. Лекарственно-индуцированный стеатоз и/или лекарственный стеатогепатит (ЛСГ) рассматриваются как отдельные фенотипы ЛПП, они вызываются широким спектром ЛС и диагностируются почти в 2% случаев неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [6, 7]. ЛСГ является достаточно редким вариантом ЛПП и составляет менее 2% всех случаев. В то же время морфологические признаки стеатоза, не являющегося доминирующим патологическим изменением, выявляются в 1/4 случаев ЛПП, что может объясняться в том числе наличием фонового СГ другого генеза [8, 9].

Патогенез

ЛПП могут развиваться в форме стеатоза (микровезикулярный, макровезикулярный и фосфолипидоз) и СГ [7, 10].

А. Grieco и соавт. (2005 г.) [11] разделили ЛС, способные вызывать стеатоз и СГ, на 3 группы:

1) препараты, непосредственно вызывающие стеатоз и ЛСГ (например, амиодарон, пергексилин);

2) препараты, активирующие латентный неалкогольный стеатогепатит – НАСГ (например, тамоксифен, фторурацил, иринотекан);

3) лекарства с описанными единичными случаями стеатоза/СГ (например, карбамазепин) [11, 12].

Важно отметить, что ЛСГ может иметь общие патогенетические пути с другими видами СГ.

Ряд ЛС (например, глюкокортикостероиды), вероятно, оказывают не гепатотоксическое, а опосредованное метаболическое действие, вызывая увеличение массы тела, усиливая резистентность к инсулину и формируя дислипидемию, и усугубляют развитие стеатоза/СГ за счет этих классических факторов риска НАЖБП [13, 14]. При этом именно медикаментозное воздействие может спровоцировать трансформацию стеатоза в СГ [15, 16].

На восприимчивость пациентов могут влиять индивидуальные фармакогенетические особенности и индуцированное фоновым заболеванием нарушение метаболизма ЛС [14, 17, 18]. При НАЖБП наблюдается подавление цитохрома 1A2 и уровня глутатиона, что может влиять на биотрансформацию лекарств [18].

В то же время предположение о связи заболевания печени со снижением метаболизма и клиренса ЛС в настоящее время не имеет убедительных доказательств [19].

Формирование лекарственно-индуцированного стеатоза в печени может быть следствием нарушения окисления митохондриальных жирных кислот при изменении активности митохондриальной дыхательной цепи, нарушении секреции липопротеинов очень низкой плотности, активации факторов транскрипции, участвующих в липогенезе печени (таких как SREBP-1c и PPAR-γ) [10]. Чаще всего обсуждается развитие лекарственного стеатоза как результата подавления β-окисления свободных жирных кислот [20, 21]. ЛС, которые могут нарушать окислительное фосфорилирование и дыхательную цепь, как правило, вызывают стеатоз и СГ [15, 22]. Как и при других СГ, в качестве ключевых звеньев патогенеза при ЛСГ рассматриваются: оксидативный стресс, повышение уровней активных форм кислорода и перекисного окисления жирных кислот. Данные процессы опосредованно через активацию клеток Купфера, индукцию ядерных сигналов с повышением продукции провоспалительных и профибротических цитокинов, инициацию апоптоза приводят к развитию воспаления и фиброза [16, 21].

Механизмы развития ЛСГ различаются в зависимости от причинного агента. В патогенезе СГ, обусловленного химиотерапевтическими препаратами, особое значение имеет индукция апоптоза реактивными формами кислорода, исходно направленная на гибель клеток опухоли [19]. Наиболее обсуждаемый препарат, вызывающий прогрессирующий СГ, – метотрексат – вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и активацию цитокинов, опосредованные через гомоцистеин [23]. Гепатотоксичность амиодарона и тамоксифена частично обусловлена повышением липогенеза в гепатоцитах, тамоксифен также индуцирует нарушения в выведении жирных кислот в составе липопротеинов очень низкой плотности [14, 24]. Пергексилин, амиодарон и тамоксифен могут накапливаться в митохондриях и влиять на митохондриальную цепь переноса электронов и процессы β-окисления [14].

Взаимодействие этиопатогенетических факторов

Следует отметить, что НАЖБП и ассоциированные с ней метаболические заболевания, в меньшей степени алкогольная болезнь печени (АБП), рассматриваются как факторы риска развития ЛПП, вызванных рядом препаратов.

Так, ожирение и сахарный диабет (наряду с вирусными гепатитами и злоупотреблением алкоголем) являются факторами риска метотрексатиндуцированных ЛПП, а нарушение толерантности к глюкозе, диабет, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия – предикторами тамоксифениндуцированного поражения печени [19].

В проспективном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 5408 итальянских женщин, убедительно показано, что тамоксифен связан с риском развития ЛСГ только у женщин с избыточной массой тела и ожирением, а также с признаками метаболического синдрома. При этом не наблюдалось продвинутых стадий заболевания печени [25]. Отмена тамоксифена сопровождается у большинства пациентов с СГ нормализацией лабораторных показателей состояния печени [26].

СГ, обусловленный приемом метотрексата, и его прогрессия (формирование фиброза и цирроза печени), по данным ряда исследований, ассоциированы с сахарным диабетом 2-го типа, избыточной массой тела и ожирением [27–29].

Ряд противоопухолевых средств (фторурацил, иринотекан) может привести к развитию СГ, особенно у пациентов с уже существующим стеатозом печени; риск его возникновения ассоциирован с ожирением [19].

Несомненно, пациентам с НАЖБП и метаболическими факторами риска следует назначать указанные препараты с особой осторожностью и при возможности рассматривать для лечения альтернативные средства [30, 31].

В отличие от НАЖБП имеется мало данных о том, что наличие фоновой АБП способствует развитию именно ЛСГ.

Только для ЛПП, ассоциированных с отдельными препаратами (изониазид, метотрексат и галотан), показана роль алкоголя как фактора риска их развития, эти средства обычно и вызывают ЛПП у лиц, злоупотребляющих алкоголем [32]. По другим данным, наиболее частая причина ЛПП у злоупотребляющих алкоголем – анаболические стероиды, но это скорее поведенческая ассоциация, чем патофизиологическая связь [33]. Из обсуждавшихся выше препаратов только метотрексат при алкогольном анамнезе ассоциирован с развитием СГ с прогрессирующим фиброзом и формированием цирроза.

Несмотря на расхожее мнение о более тяжелом течении ЛПП у лиц, исходно злоупотребляющих алкоголем, анализ данных американского регистра идиосинкразических ЛПП (DILIN) не выявил повышения частоты летальных исходов или трансплантации печени у таких пациентов [33]. Более того, любое употребление алкоголя в течение предшествующего года идентифицировано как отрицательный предиктор развития тяжелого ЛПП [34].

Тем не менее можно предполагать, что восстановление пациентов с фоновой АБП после идиосинкразических ЛПП может быть затруднено.

Вероятно, наличие поздних стадий любого СГ, приведшее к печеночно-клеточной недостаточности, может влиять на метаболизм ЛС, обеспечивая их гепатотоксичный эффект, но не имеется литературных данных, подтверждающих этот тезис.

Диагностика

Согласно существующим рекомендациям ЛПП является диагнозом исключения, требующим всестороннего обследования больного для выявления причины заболевания печени [7, 35]. Объем обследования индивидуален в каждом конкретном случае и должен основываться на имеющихся клинических рекомендациях. В тех случаях, когда предполагается развитие ЛПП при существующем фоновом заболевании печени (в том числе НАЖБП и АБП), основное значение будет иметь выявление причинно-следственных связей между ЛС и ухудшением процессов в печени [7]. С этой целью наиболее часто рекомендуется использование метода оценки причинности Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method – RUCAM) [36, 37].

Для оценки влияния алкогольного этиологического фактора используются валидизированные опросники употребления алкоголя, в первую очередь разработанный и рекомендуемый Всемирной организацией здравоохранения опросник AUDIT [38].

При диагностике НАЖБП традиционно применялись критерии, основанные на инструментальном или гистологическом обнаружении признаков жировой инфильтрации печени и исключении алкогольного генеза поражения [1], но, вероятно, в ближайшие годы наиболее актуальными будут разработанные в 2020 г. критерии жировой болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией, которые включают: наличие ожирения, сахарного диабета и признаков сердечно-сосудистого риска [39].

Особую проблему составляет распознавание состояний, когда хроническое применение ряда ЛС приводит к переходу НАЖБП в прогрессирующий СГ (в первую очередь – прием метотрексата). У пациентов, получающих подобные препараты, в особенности с исходными метаболическими факторами риска, требуется регулярная оценка состояния печени, но, как она должна проводиться, точно не определено. Для мониторинга безопасности терапии метотрексатом некоторыми авторами предлагается выполнять транзиентную эластометрию 1 раз в 3 года (при показателях эластичности печени менее 7,5 кПа) и ежегодно (при больших значениях), а при превышении 9,5 кПа рассматривать вопрос проведения биопсии печени [40].

Лечение СГ

Залогом успешного лечения любого СГ является полное исключение или ограничение основного этиологического фактора: алиментарного, алкогольного или лекарственного [41, 42]. При развитии ЛПП, в том числе ЛСГ, главным лечебным мероприятием является отмена причинного агента. Положительная клиническая и лабораторная динамика после отмены ЛС – аргумент в пользу лекарственной этиологии СГ.

В случаях, когда ЛПП протекает на фоне ранее существовавшего СГ другого генеза, несомненно, следует придерживаться принципов лечения этих заболеваний. Так, безмедикаментозная терапия в виде модификации образа жизни и питания улучшает гистологические показатели и снижает риск прогрессирования НАЖБП до НАСГ и, следовательно, является эффективной у пациентов с НАЖБП и ранним НАСГ [1, 43–46]. Допустимость употребления небольших доз алкоголя остается спорной при НАЖБП, но алкоголь однозначно не рекомендуется при наличии АБП [1, 7, 41, 42, 47].

Для отдаленного прогноза пациента с метаболической дисфункцией применение ЛС, способных ухудшить течение имеющегося НАСГ, представляет потенциальный риск. Европейские рекомендации по лечению ЛПП гласят, что амиодарон, метотрексат, тамоксифен, фторурацил и иринотекан следует рассматривать в качестве факторов риска развития СГ и решения о продолжении или отмене препаратов должны быть основаны на оценке баланса между преимуществами лечения и риском прогрессирования заболевания печени [19].

Основные проблемы возникают, если препарат назначается по жизненным показаниям и ему нет альтернативы [7, 35]. В этих случаях, несомненно, должна обсуждаться гепатопротективная терапия. Другими показаниями к назначению гепатопротекторов является тяжесть ЛПП или их медленное разрешение.

Однако доказательная база по медикаментозной терапии ЛПП весьма скудна, это связано с непредсказуемостью и относительной редкостью идиосинкразических реакций на отдельные ЛС, делающими невозможным проведение рандомизированных исследований. Эффективность отдельных препаратов (карнитина, адеметионина и др.) показана для случаев, когда причинный агент вызывает ЛПП с высокой частотой, например при отравлении парацетамолом (N-ацетилцистеин) или полихимиотерапии [48–50]. Так, наблюдательные и интервенционные исследования демонстрируют протективный эффект адеметионина против ЛПП, индуцированных полихимиотерапией онкологических заболеваний, выражавшийся не только в улучшении биохимических показателей состояния печени после 7–14 дней терапии, но и в снижении потребности в модификации противо- опухолевого курса [50–52]. Но нам не удалось обнаружить работ, посвященных лечению ЛПП, протекающего именно с фенотипом ЛСГ.

Эффективность ряда препаратов, используемых для лечения НАСГ (таких как витамин Е и пиоглитазон), не изучалась при ЛСГ. Можно предполагать, что при ЛСГ, развивающемся на фоне исходного СГ другого генеза, следует выбирать препараты, используемые в лечении НАЖБП и АБП. Так, для адеметионина (Гептрал^®) плацебо-контролируемым рандомизированным исследованием доказана эффективность при компенсированном и субкомпенсированном алкогольном циррозе печени в виде снижения летальных исходов и потребности в трансплантации печени [53]. В ряде открытых протоколов отмечены позитивные лабораторные (снижение гипербилирубинемии, показателей цитолиза и холестаза) и клинические (уменьшение утомляемости и выраженности депрессии) эффекты при НАЖБП [54]. Плейотропность адеметионина, обусловленная множественными патогенетическими путями, задействованными при проведении заместительной терапии с применением данного препарата (влияние на антиоксидантную систему глутатиона, митохондриальную дисфункцию, цитокиновый профиль, участие в экспорте липидов из гепатоцита и др.), а также быстрое появление терапевтического эффекта уже через 7–14 дней лечения [54–56] позволяют рекомендовать Гептрал^® для использования при ЛПП, в том числе протекающих на фоне других СГ.

Заключение

При выявлении причин СГ важно помнить о возможности его смешанного генеза, включая лекарственное происхождение. Первоочередной задачей лечения таких пациентов являются устранение этиопатогенетических факторов и модификация образа жизни. При невозможности отмены ЛС лечение пациентов является проблематичным, медикаментозная терапия разработана недостаточно. Предполагается, что в таких случаях следует использовать препараты с доказанным протективным эффектом при отдельных вариантах СГ.

Конфликт интересов. К.Л. Райхельсон является спикером, участником совета экспертов и соисследователем клинических исследований компании ООО «Эбботт Лэбораториз». Э.А. Кондрашина является спикером компании ООО «Эбботт Лэбораториз».

Список сокращений

АБП – алкогольная болезнь печени ЛПП – лекарственное поражение печени ЛС – лекарственные средства ЛСГ – лекарственный стеатогепатит

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ – неалкогольный стеатогепатит СГ – стеатогепатит

About the authors

Karina L. Raikhelson

Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: kraikhelson@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8821-6142

д.м.н., проф., Научно-клинический и образовательный центр гастроэнтерологии и гепатологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Elina A. Kondrashina

Saint Petersburg State University

Email: kraikhelson@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0142-0264

к.м.н., доц. , Научно-клинический и образовательный центр гастроэнтерологии и гепатологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina V. Pazenko

Saint Petersburg State University

Email: kraikhelson@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7590-8932

мл. науч. сотр. Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files