Ademethionine in the treatment of fatigue in liver diseases: a systematic review

Full Text

В/в - внутривенно в/м - внутримышечно ВПХ - внутрипеченочный холестаз ГУ/С - гепатогенная утомляемость/слабость ИЛ - интерлейкин ЛПП - лекарственные поражения печени НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени п/о - перорально ПБХ - первичный билиарный холангит ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ЦНС - центральная нервная система Повышенная утомляемость/слабость/усталость является спутником многих хронических заболеваний, но особенно часто развивается при болезнях с воспалительным компонентом, в том числе при заболеваниях печени [1-4], однако этому симптому обычно отводится недостаточно внимания. Определение понятия «повышенная утомляемость/слабость» в медицинской литературе затруднено. В англоязычных источниках существует термин «fatigue», которому в богатом синонимами русском языке соответствует сразу несколько слов (усталость, утомляемость, низкая работоспособность, апатия, астения), каждое из которых имеет свою смысловую окраску. Зарубежные авторы считают, что повышенная утомляемость/слабость представляет собой сложный для валидизированной количественной оценки симптом, который включает в себя целый ряд жалоб: недомогание, усталость, летаргию, истощаемость, отсутствие мотивации, потерю социальных интересов [5, 6]. В дальнейшем тексте статьи для унификации мы будем использовать термин «гепатогенная утомляемость/слабость» (ГУ/С). При болезнях печени, независимо от их этиологии и стадии, ГУ/С является распространенным симптомом и клинически значима у 50% больных [7]. Она более изучена при холестатических заболеваниях, при других - ее распространенность определена хуже. По отдельным данным, ГУ/С обнаруживается у 70% пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), у 75% - с алкогольной болезнью печени, у 40% - с лекарственными поражениями печени (ЛПП) [8, 9]. Этот симптом ухудшает качество жизни и повседневную деятельность при заболеваниях печени [10, 11], негативно влияет на физическую активность (73%), семейную жизнь (57%) и работу (30%) [12]. ГУ/С часто ассоциируется с другими состояниями, обусловленными нарушениями процессов нейротрансмиссии в головном мозге: дневной сонливостью, вегетативной дисфункцией, когнитивными расстройствами, повышенной тревожностью и депрессией [2, 3, 13-16]. К тому же наличие ГУ/С может отрицательно влиять на выживаемость [16-18]. Хотя прогрессирование болезней печени само по себе способствует нарушению функциональной активности, интенсивность ГУ/С может не коррелировать с тяжестью основной патологии и степенью повреждения печени [3]. Так, у 44% пациентов с НАЖБП и выраженной ГУ/С (по данным шкалы FIS) последняя не ассоциировалась ни с биохимическими, ни с гистологическими показателями тяжести повреждения печени, ни с инсулинорезистентностью [14]. Более того, успешное медикаментозное лечение заболеваний и даже трансплантация печени не всегда оказывают положительное влияние на слабость [16, 19, 20]. Проблема борьбы со слабостью при различных заболеваниях не решена. Кохрановский систематический обзор, посвященный лечению слабости или ее облегчению как части паллиативной помощи, анализировал единичные препараты лишь при онкологических болезнях и рассеянном склерозе [21]. В то же время в работах, в которых изучалась именно слабость гепатогенного генеза, в качестве одного из наиболее перспективных препаратов рассматривается адеметионин [4]. Целью исследования явилась систематизация опубликованных данных по лечению ГУ/С адеметионином. Материалы и методы Проведен поиск по основным существующим базам литературных данных PubMed, EMBASE, Embase, Medline, eLIBRARY.ru оригинальных работ, опубликованных с 1952 г. по октябрь 2018 г., по ключевым словам «адеметионин» (аdemetionine, adenosylmethionine, adenyolmethionine, adenylmethionine, active methionine, adenosylmethionine, S-adenosyl methionine, S-adenosyl(n)methionine, “S”(N)adenosyl(N)methionine or S(N)adenosyl(N)ME adenosylmethionine), «слабость» (fatigue) и взаимосвязанным терминам, таким как «астения», «усталость», «утомляемость» (asthenia, exhaustion, tiredness, weakness). Дополнительно проведен поиск по референтным ссылкам метаанализов и выявленных статей. При обработке данных исключены работы, посвященные внепеченочной патологии, выполненные не на людях, не на взрослых пациентах, а также те исследования, где при анализе текста проявления ГУ/С не удавалось дифференцировать с психиатрическими и другими нарушениями (например, депрессией), а также от слабостью и утомляемостью вследствие сопутствующих заболеваний. Результаты Идентифицировано 16 работ, содержавших информацию о применении адеметионина при заболеваниях печени и оценивающих ГУ/С у пациентов с заболеваниями печени среди параметров состояния больных. Суммарно они включали 3238 пациентов (из которых 2820 вошли в окончательный анализ данных изученных работ). Адеметионин назначался при большом спектре заболеваний: алкогольной болезни печени, НАЖБП, первичном билиарном холангите (ПБХ), первичном склерозирующем холангите, циррозе печени разного генеза, остром и хроническом вирусном гепатите, ЛПП. В исследованиях использовались различные дозы, пути введения адеметионина и длительность курса. Общая характеристика исследований приведена в таблице. Во всех работах применялся оригинальный препарат адеметионина - Гептрал®. Для выявления и оценки динамики ГУ/С авторами использовались следующие методики: фиксация жалобы больного на слабость (астению, повышенную утомляемость) или шкала наличие/отсутствие симптома [22-28], 10-сантиметровая визуальная аналоговая шкала [29], порядковые 3-6-балльные шкалы интенсивности симптома [30-36], специализированные шкалы и опросники [37, 38]. Наибольшее количество работ исследовали разнородные группы пациентов с внутрипеченочным холестазом (ВПХ). Среди них - крупные мультицентровые исследования, в том числе рандомизированные, и работа, выполненная на малой выборке. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, выполненное M. Frezza и соавт. (1990), включало 220 пациентов с ВПХ при различных заболеваниях печени. Исходно ГУ/С наблюдалась у 59% пациентов в группе исследования и 54,5% - в группе плацебо. Короткий пероральный (п/о) курс адеметионина в дозе 1600 мг/сут обеспечивал значимое, по сравнению с плацебо (p<0,01), снижение интенсивности ГУ/С, оцененной по визуальной аналоговой шкале (с 5,5±0,3 до 3,5±0,2 см через 1 нед и до 2,0±0,2 см через 2 нед). При этом интенсивность ГУ/С уменьшилась относительно исходных данных более чем у 50% пациентов (p<0,01). Через 30 дней после курса терапии средние показатели ГУ/С не отличались от таковых в группе плацебо [29]. В крупном итальянском мультицентровом открытом контролируемом исследовании пациенты с ВПХ в результате различных хронических заболеваний печени получали адеметионин 2 нед в двух режимах: 500 мг/сут внутримышечно (в/м) или 800 мг/сут внутривенно (в/в). За счет нерандомизированного распределения в группы в/в терапию получали пациенты с более тяжелой клинической симптоматикой. Однако уменьшение (более чем на 50%) интенсивности ГУ/С или ее исчезновение отмечено в практически аналогичной пропорции в группах: у 72% пациентов при дозе 500 мг в/м и у 69% при дозе 800 мг в/в [30]. T. Di Perri и соавт. (1999) проанализировали курс «степ»-терапии адеметионином и его долгосрочное прерывистое применение у больных с хроническим гепатитом и компенсированным циррозом печени. Выраженность ГУ/С значительно снизилась через 2 нед лечения (р<0,01), причем в последующие 6 нед отмечалось дальнейшее достоверное снижение ее интенсивности (р<0,01). У пациентов, получивших два или три курса терапии, уменьшение выраженности ГУ/С, наблюдаемое в конце первого курса (по сравнению с исходным), было аналогично результатам, полученным в краткосрочном исследовании. Повторные курсы не оказывали достоверного влияния на интенсивность данного симптома [31]. В работе Н.В. Харченко (2013) обследовано 447 пациентов с различными заболеваниями печени и ВПХ в 27 центрах. На 14-й день терапии доля пациентов с уменьшением ГУ/С относительно общего количества пациентов с валидными данными составила 83,2% (95% ДИ 79,2-86,6%), а через 2 мес от начала лечения - 95,0% (95% ДИ 92,3-96,8%). Использовались различные схемы применения препарата, и отмечено, что снижение интенсивности ГУ/С через 2 нед было значимо большим у пациентов, которые принимали среднюю дозу адеметионина 800 мг/сут, по сравнению с теми, кто принимал дозу 400 мг/сут, а также у пациентов, получающих инъекции и таблетки одновременно (что, вероятно, также объясняется большей суточной дозой). Но подробные статистические данные по динамике показателя ГУ/С при получении разных доз адеметионина в статье не представлены [35]. В небольшом исследовании С.Д. Подымовой (1998), в котором более половины пациентов с ВПХ страдали ПБХ, при проведении «степ»-терапии адеметионином у 54% больных отмечалось исчезновение, а у остальных - снижение интенсивности ГУ/С [32]. В ряде исследований изучали пациентов с алкогольной болезнью печени. В работе индийских ученых G. Choudhuri и T. Singh (2014) пациенты в 21 центре получали 6-недельный курс адеметионина в различных дозах в сочетании со стандартной терапией, используемой в рутинной клинической практике. Число пациентов, предъявлявших жалобу на ГУ/С, снизилось с 80,2 до 38% (p<0,0001). При этом логистический регрессионный анализ с определением показателя «отношение шансов» показал, что один день увеличения продолжительности лечения адеметионином уменьшает симптом «слабость», оцененный как переменная, в 0,971 раза [26]. Российское многоцентровое исследование оценивало «степ»-терапию в течение 8 нед [36]. После лечения доля пациентов с отсутствием ГУ/С увеличилась на 31,1%. Кроме того, если исходно 30 пациентов оценивали интенсивность ГУ/С как максимально выраженную (≥3 балла), то к концу исследования подобная интенсивность симптома наблюдалась только у одного пациента. В работе М. Бутова и соавт. (2014) 2-недельный парентеральный курс адеметионина назначался пациентам с алкогольным циррозом печени. В начале исследования общая слабость и быстрая утомляемость отмечались у всех больных, к 10-му дню терапии они выявлялись у 45 и 55% пациентов, соответственно, а по окончании курса, на 21-й день, - у 15% [28]. В двух многоцентровых наблюдательных проспективных исследованиях оценивалась эффективность адеметионина при ЛПП, протекающих с ВПХ. По данным Ю.Н. Перламутрова и соавт. (2014), изучавших терапию адеметионином при ЛПП у пациентов с псориазом, получавших иммунодепрессанты (наиболее часто метотрексат, реже циклоспорин А и лефлуномид), ГУ/С, как и зуд, относились к наиболее частым симптомам (81,0% пациентов). На 42-й день терапии ГУ/С выявлялась только у 11,4% пациентов (p<0,05) [25]. В работе А.В. Снегового и соавт. (2016) адеметионин в режиме «степ»-терапии получали пациенты с ЛПП вследствие химиотерапии онкологических заболеваний. Доля пациентов с ГУ/С составила 42,4% в начале исследования, 25,3% на 14-й и 17,2% на 42-й день [27]. В этих работах слабость/утомляемость расценивалась как симптом заболевания печени и при дисперсионном анализе достоверно коррелировала с уровнем цитолиза [27]. Однако при ЛПП все же сложно дифференцировать гепатогенный компонент от слабости вследствие основного заболевания и лекарственных воздействий. Также имеются данные об эффективности адеметионина при НАЖБП и ее прогрессирующей форме - стеатогепатите. В отечественной работе, изучавшей эффективность при неалкогольном стеатогепатите 4-месячной терапии адеметионином в сочетании с диетой, пациенты рандомизированы на три группы: получавшие 1200 и 800 мг Гептрала перорально в сочетании с диетой и группой контроля (только диетические рекомендации). Частота ГУ/С, оцененной как астенический синдром, составляла в этих группах исходно 55,2; 63,0 и 53,6%, соответственно. Через 1 мес лечения отмечалась тенденция к ее уменьшению у пациентов в 1-й и 2-й группах по сравнению с группой контроля, которая достигала достоверных значений через 4 мес терапии: астения выявлялась при дозе 1200 мг у 3,8% (p<0,01), а при дозе 800 мг - у 18,5% больных (р<0,05 в сравнении с 42,9%), а спустя 2 мес после окончания курса - соответственно у 17,2 и 18,5% пациентов (р<0,01 в сравнении с 46,4%) [22]. В многоцентровом (23 центра) индийском наблюдательном исследовании пациентов НАЖБП и ВПХ терапия адеметионином в течение 42 дней использовалась как часть рутинной клинической практики [24]. Результатом явилось снижение доли пациентов, предъявлявших жалобы на ГУ/С, с 70,37 до 20,90% (р<0,01). Несколько работ, в том числе рандомизированных контролируемых исследований, посвящено пациентам с вирусным гепатитом. Wang Bao-en (2001) опубликованы результаты китайского мультицентрового исследования по сравнению эффективности 8-недельной «степ»-терапии адеметионином и препаратов традиционной китайской медицины (капиллярин, таншинон) у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и гепатоцеллюлярной желтухой. Адеметионин по сравнению с другими препаратами достоверно уменьшал количество пациентов, у которых сохранялась ГУ/С (наблюдалась у 90% пациентов исходно и 28% после 4 нед парентеральной терапии адеметионином против 78% и 14% пациентов группы сравнения, соответственно, p=0,05) [33]. Этим же автором доложены результаты близкого по дизайну исследования у больных с острым вирусным гепатитом, протекавшим с желтухой. ГУ/С при остром процессе, протекавшем с желтухой, отмечалась у 86-88% пациентов. После 7 дней терапии этот симптом выявлялся у 29% пациентов, получавших адеметионин, и у 47% - препараты традиционной китайской медицины (p=0,004), а после 14 дней терапии - соответственно у 7 и 15% пациентов [34]. М.С. Митин (2014) изучал пациентов со среднетяжелым течением хронического гепатита С (РНК HCV+), не получавшим противовирусную терапию. Для оценки ГУ/С применялась субъективная шкала оценки слабости (Multidimensional Fatigue Inventory - МFI), которая содержит 20 утверждений, отражающих разные аспекты слабости. У пациентов с исходной ГУ/С и признаками вегетативной дисфункции, получавших адеметионин в «степ»-режиме в течение месяца, отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем общей оценки (76,8±1,1 против 63,9±1,2 балла), а также по подшкалам общей слабости (с 18,1±0,3 до 15,2±0,4 балла; р<0,001), физической слабости (15,4±0,4 и 12,6±0,4 балла; р<0,001), пониженной активности (15,6±0,3 и 13,6±0,4 балла; р<0,001). Важно отметить, что достоверное улучшение данных показателей в сравнении исходным уровнем сохранялось через 1 мес по окончании терапии [37]. Имеются также данные об эффективности адеметионина в лечении ГС при ПБХ, выполненные на небольших группах. В недавнем открытом исследовании E. Wunsch и соавт. (2018), заявленном как пилотное, пациентки с ПБХ, получавшие базисную терапию урсодезоксихолевой кислотой, дополнительно принимали адеметионин 1200 мг/сут. В работе использовались ряд опросников, направленных на оценку качества жизни и субъективных симптомов, в том числе HRQoL, Modified Fatigue Impact Scale (MFIS), PBC-27 и PBC-40. Достоверное снижение ГУ/С отмечено по результатам опросника PBC-40 уже через 3 мес (p=0,03), оно сохранялось и по результатам всего курса (данные опросника PBC-27; p=0,04) [38]. Аналогичные данные получены ранее в отечественных исследованиях [23, 32]. Так, при ретроспективной оценке историй болезни 27 пациенток с ПБХ, получавших парентерально адеметионин в дозе 800 мг/сут, 78% пациентов отметили субъективное снижение ГУ/С [23]. Следует отметить, что ни в одной из работ не отмечено серьезных нежелательных явлений, обусловленных приемом адеметионина. Обсуждение Патофизиологические механизмы развития ГУ/С сложны и до конца не изучены. В зависимости от происхождения выделяют два типа слабости - центральную и периферическую. При этом считается, что периферическая слабость имеет меньшее значение для пациентов при болезнях печени [2, 6, 39]. Возникновение центральной слабости связано с изменениями в центральной нервной системе (ЦНС) [39], но пути коммуникации между пораженной заболеванием печенью и головным мозгом пока недостаточно ясны. В последние годы появились исследования, предполагающие связь центральной слабости с недостаточностью интеграции нейронных путей, соединяющих базальные ганглии и высшие центры коры головного мозга [40-42]. При этом изменения центральной нейронной активности, приводящие к поведенческим изменениям при болезнях печени, могут возникать и в отсутствие какого-либо патологического повреждения ткани ЦНС [1, 2]. Также предполагается, что существуют некие периферические сигнальные пути между пораженной печенью и головным мозгом, активация которых влечет за собой нарушение процессов центральной нейротрансмиссии с появлением клинических проявлений слабости и изменением поведения [7, 43]. Потенциальными путями такой коммуникации считаются: нейронный путь, путь с участием цереброэндотелиальных клеток, путь через области мозга без гематоэнцефалического барьера, связь посредством иммунных клеток [43, 44]. Афферентные волокна блуждающего нерва, участвующие в иннервации печени, обладают иммунореактивной и нейропептидной активностью, что способствует обмену информацией между печенью и теми зонами головного мозга, которые не только генерируют простые автономные и соматические рефлексы, но и поведение [2]. По мнению L. Jopson и соавт. (2016), именно вегетативная дисфункция ассоциирована со слабостью и когнитивными нарушениями при ПБХ [7]. Особого внимания заслуживает связь повышения уровня системного фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), наблюдающегося при болезнях печени, с вегетативными нарушениями, выявленными как на животных моделях, так и в клинических исследованиях [43-46]. Она позволяет предположить, что именно ФНО-α является важным звеном между хроническим повреждением печени и вегетативной дисфункцией, проявляющейся слабостью [4]. Активации цереброэндотелиальных клеток способствует их взаимодействие с цитокинами ФНО-α, интерлейкинами (ИЛ) -1β и -6, которые синтезируются и попадают в системный кровоток в ответ на повреждение ткани печени [47]. В цереброэндотелиальных клетках увеличивается экспрессия молекул адгезии (Р-селектина, VCAM-1 и др.), способствующих миграции моноцитов крови c возникновением церебральной моноцитарной инфильтрации [48]. Кроме того, ФНО-α и ИЛ-1β могут стимулировать синтез вторичных мессенджеров (простагландинов, оксида азота), которые впоследствии могут способствовать развитию изменений в головном мозге и нарушению поведения [49]. Благодаря фенестрации капилляров циркумвентрикулярных органов различные молекулы, включая сигнальные, могут иметь прямой доступ к паренхиме головного мозга в этих зонах [2]. Имеются экспериментальные исследования, в которых введение мышам в системный кровоток провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β вызывало в областях мозга, лишенных гематоэнцефалического барьера, экспрессию c-fos мРНК, мРНК-рецепторов ФНО, увеличение факторов хемотаксиса моноцитов MCP-1/CCL2 [50, 51]. У больных с поражением печени повышение в крови уровня ФНО-α сопровождалось моноцитарной инфильтрацией субфорникальной области головного мозга [52]. Однако прямых доказательств роли данного сигнального периферического пути в развитии ГУ/С при болезнях печени пока недостаточно. Исследования на животных моделях демонстрируют связь системного воспаления с циркулирующими лейкоцитами и иммунными клетками ЦНС. Так, у мышей с воспалением печени, вызванным лигированием желчных протоков, наблюдалось двукратное увеличение количества циркулирующих моноцитов, причем большая их часть продуцировали ФНО-α [48]. Провоспалительные цитокины способствовали активации резидентных иммунных клеток в головном мозге (микроглия), которые начинали экспрессировать хемоаттрактанты для моноцитов МСP1/CCL2. Заслуживает внимания факт, что моноциты преимущественно обнаруживаются в областях головного мозга (базальные ганглии, моторная кора головного мозга и др.), участвующих в управлении поведением. Моноциты инфильтратов и активированная микроглия также экспрессируют нейромодуляторы, влияющие на процессы центральной нейротрансмиссии. Важно, что ингибирование церебральной моноцитарной инфильтрации у мышей сопровождалось как уменьшением воспалительного процесса в печени, так и улучшением поведения [52]. Таким образом, данные экспериментальных и клинических исследований демонстрируют важную роль медиаторов межклеточного взаимодействия, высвобождаемых во время воспаления печени (ФНО-α и др.) в процессах коммуникации между печенью и головным мозгом, а следовательно, и с механизмами развитии слабости [52, 53]. Это позволяет предположить, что ингибирование продукции и/или активности этих цитокинов (включая ФНО-α) при заболеваниях печени может представлять собой новый подход к лечению повышенной утомляемости. Адеметионин - плейотропная молекула, гепатоцеллюлярная концентрация которой влияет на разнообразные патофизиологические процессы, в том числе окислительный стресс, митохондриальную функцию, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию [54]. При прогрессировании заболеваний печени происходит редукция синтеза адеметионина, не зависящая от этиологии заболевания [55]. Известно, что пониженный уровень адеметионина в печени сенсибилизирует печень для высвобождения провоспалительных цитокинов, что может быть предотвращено заместительной терапией [56]. В ряде доклинических моделей заболевания печени показано, что адеметионин влияет на продукцию ФНО-α [57-62]. Так, экзогенный адеметионин подавлял продукцию провоспалительного ФНО-α и повышал выработку противовоспалительного ИЛ-10 в макрофагах, а также модулировал экспрессию воспалительных генов в сочетании с изменениями в специфическом генном ДНК-метилировании [59-61]. Именно эти патогенетические эффекты адеметионина, вероятно, объясняют его эффективность в лечении повышенной утомляемости при заболеваниях печени. Дополнительные нейропротективные эффекты адеметионина в головном мозге обеспечивают его преимущество перед другими гепатопротекторами в терапии неспецифической симптоматики при заболеваниях печени [63]. Нами проанализировано 16 работ, посвященных различным заболеваниям печени, в которых наряду с другими признаками оценивалась ГУ/С. Среди них выявлено одно двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, три открытых рандомизированных сравнительных исследования, большинство работ представляли собой многоцентровые открытые наблюдательные программы. Наиболее крупные выборки отмечались при изучении смешанных групп с ВПХ вследствие различных заболеваний [29, 30, 35], также имеются большие исследования, оценивавшие отдельные нозологические формы [26, 33]. Во всех изученных работах показано статистически значимое влияние адеметионина на ГУ/С. Этот позитивный эффект наблюдался при различных дозах, методах и режимах введениях и длительности курса применения препарата. Адеметионин был эффективен при применении короткими 2-3-недельными курсами [23, 28-30], а также курсами средней продолжительности - месяц и более [24, 27, 31, 34-37]. В двух работах продолжительность непрерывного курса составляла 4 и 6 мес [22, 38]. В одном исследовании повторное назначение препарата не позволило достичь большего эффекта на ГУ/С [31]. В других работах более долгосрочное применение позитивно влияло на уменьшение ГУ/С у пациентов с заболеваниями печени [22, 26]. В ряде работ показано дозозависимое действие адеметионина [22, 35]. В одном исследовании меньшие дозы оказывали аналогичное большим влияние [30]; это может быть объяснено тем, что высокие дозы вводились более тяжелым пациентам, что нивелировало дозозависимый эффект. В одной публикации отмечалось уменьшение симптома ГУ/С на фоне курса терапии адеметионином, при последующем наблюдении не отличавшееся от группы сравнения [29]. В целом ряде работ, напротив, отмечалось статистически достоверное последействие препарата на повышенную утомляемость при заболеваниях печени [22, 28, 31, 37]. Заключение Адеметионин, независимо от пути введения, эффективен в лечении ГУ/С как при краткосрочном, так и при длительном применении при различных заболеваниях печени. Следует предполагать дозозависимый эффект препарата и возможность сохранения последействия по окончании курса терапии, но это требует дальнейшего изучения в рандомизированных клинических исследованиях.

About the authors

K L Raikhelson

Saint-Petersburg State University

Email: kraikhelson@mail.ru
Saint Petersburg, Russia

E A Kondrashina

Saint-Petersburg State University

Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files