Режим однократной инъекции препарата двуцепочечной ДНК после каждой инъекции циклофосфана, приводящий к эрадикации первичного асцита Кребс-2

В наших предыдущих работах был разработан режим элиминации первичного асцита на модели мышиной опухоли Кребс-2. В основе режима лежат многократные инъекции препаратов двуцепочечной ДНК, приходящиеся как на фазу NER, так и на фазу гомологической рекомбинации процесса репарации межцепочечных сшивок после обработки животных циклофосфаном. Развивающийся вторичный асцит у обработанных таким образом животных свидетельствовал о том, что при такой обработке стволовые инициирующие раковые клетки не полностью элиминируются и впоследствии дают рецидив заболевания. Характерный симптомокомплекс системной воспалительной реакции предполагал токсическое воздействие многократных инъекций препарата ДНК. На основании этих фактов был разработан технологически простой режим синергичного действия цитостатика циклофосфана и препарата двуцепочечной ДНК, позволяющий полностью элиминировать первичный развитый асцит опухоли Кребс-2, со снижением уровня токсического воздействия на экспериментальных животных. В отличие от обсуждавшегося ранее режима, в настоящей разработке многократные инъекции препаратов двуцепочечной ДНК сведены к одной инъекции в точку демаркации фаз репарации NER и гомологической рекомбинации в каждом репаративном цикле. В результате такой обработки также удалось достичь 8-суточной ремиссии асцита Кребс-2 у всех животных в группе, что было показано при режиме многократных инъекций препаратов двуцепочечной ДНК. Средняя продолжительность жизни экспериментальных животных при однократных инъекциях увеличилась, что свидетельствует об уменьшении токсического воздействия терапии на животных.

1. Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Orishchenko K.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combined therapy with cyclophosphamide and DNA preparation inhibits the tumor growth in mice. Genet Vaccines Ther. 2009;7(1):12. DOI 10.1186/1479-0556-7-12.

2. Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Kiseleva E.V., Orishchenko K.E., Sakhno L.V., Gel’fgat E.L., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Exogenous allogenic fragmented double-stranded DNA is internalized into human dendritic cells and enhances their allostimulatory activity. Cell. Immunol. 2010a;262(2):120-126.

3. Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Sakhno L.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Efremov Y.R., Shilov A.G., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effect of doublestranded DNA on maturation of dendritic cells in vitro. Cell. Immunol. 2010b;266(1):46-51.

4. Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Efremov Y.R., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Sidorov S.V., Ponomarenko D.M., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. A strategy of tumor treatment in mice with doxorubicin- cyclophosphamide combination based on dendritic cell activation by human double- stranded DNA preparation. Genet. Vaccines Ther. 2010c;8:7. DOI 10.1186/1479-0556-8-7.

5. Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Minkevich A.M., Kozel A.V., Dolgova E.V., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Andrushkevich O.M., Taranov O.S., Omigov V.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kiseleva E.V., Zhukova M.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combination of cyclophosphamide and double-stranded DNA demonstrates synergistic toxicity against established xenografts. Cancer Cell Int. 2015;15:32. DOI 10.1186/s12935-015-0180-6.

6. Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination. Cancer Biol. Ther. 2014;15(10):1378- 1394. DOI 10.4161/cbt.29854.

7. Dolgova E.V., Rogachev V.A, Nikolin V.P., Popova N.A., Likhacheva A.S., Alyamkina E.A., Sebeleva T.E., Chernykh Е.R., Gelfgat E.L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. The leukocyte- stimulating action of protamine-protected exogenous DNA in -myelosuppression induced in mice by cyclophosphane. Voprosy onkologii = Problems in Oncology. 2009;55(6):761-764. (in Russian)

8. Peshkova I.V., Bogachev S.S., Drobyazgin E.A., Chikinev Y.V., Mitrofanov I.M., Piontkovskaya K.A., Vereschagin E.I. Effect of glutamine on the nucleic acids exchange during the perioperative period in reconstructive esophagus surgery. J. Nutr. Health Food Eng. 2015;2(4):00058. DOI 10.15406/jnhfe.2015.02.00058.

9. Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Efremov Y.R., Taranov О.S., Omigov V.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina А.S., Vereschagin Е.I., Kozel А.V., Rogachev V.А., Petrov D.B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Therapeutic effects of cyclophosphamide, dsDNA preparations and their combinations against Krebs-2 ascites cancer cells and various cancer transplants. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016a;20(1):96-107. DOI 10.18699/VJ15.116. (in Russian)

10. Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Nikolin V.P., Popova N.A., Efremov Y.R., Baiborodin S.I., Rogachev V.А., Proskurina А.S., Kozel А.V., Taranov О.S., Omigov V.V., Vereschagin Е.I., Petrov D.B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Analysis of different therapeutic schemes combining cyclophosphamide and double-stranded DNA preparations for eradication of Krebs-2 primary ascites in mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016b;20(1):108-124. DOI 10.18699/VJ15.117. (in Russian)

11. Scharovsky O.G., Mainetti L.E., Rozados V.R. Metronomic chemotherapy: changing the paradigm that more is better. Curr. Oncol. 2009; 16(2):7-15.