Прогноз и верификация влияния SN P rs367781716 на взаимодействие ТАТА -связывающего белка с промотором гена АВСА9 человека

Высокопроизводительное секвенирование ДНК, в том числе в ходе проекта «1 000 геномов», открыло возможность для учета локусов и SNPs (Single Nucleotide Polymorphism – SNP) в медицине. Это позволяет врачам улучшить лечение. Однако десяткам миллионов неаннотированных SNPs соответствует гигантское число ложноположительных (ложноотрицательных) кандидатных SNP-маркеров, отбираемых компьютерными методами для сравнения их частот у пациентов с нормой. Это способствует недооценке значимых для медицины SNPs и затратам на проверку нейтральных SNPs. Предшествующие медицинским испытаниям опыты по проверке потенциально кандидатных SNP-маркеров могут исключить нейтральные SNPs. С помощью ранее созданного Web-сервиса SNP_ TATA_comparator был найден неаннотированный SNP rs367781716 – замена референсного Т (норма) на минорный С в позиции –37 перед стартом транскрипта с гена АВСА9, достоверно снижающий сродство его промотора к ТАТА -связывающему белку (ТВР). Это соответствует недостаточности продукта гена АВСА9, транспортера АТ Р-связывающей кассеты A9. Для экспериментальной проверки этого rs367781716 мы измерили методом гель-ретардации скорости образования (ka) и распада (kd) комплексов ТВР с олигонуклеотидами, идентичными аллелям «– 37С» и «–37Т» гена АВСА9. Установлено, что скорость образования комплексов ТВР/ТАТА, ka , для минорного аллеля в 2,4 раза ниже, чем для референсного. Экспериментальное значение изменения равновесной константы диссоциации (KD = kd /ka), характеризующей аффинность ТВР к промотору, содержащему ТАТА -бокс, и его прогноз с использованием W eb-сервиса SNP_ ТАТА _Comparator совпали с точностью до погрешности измерений и расчетов. Измерены время полураспада и свободная энергия Гиббса комплекса ТВР с промотором АВСА9. Обсуждаются возможные фенотипические проявления потенциально кандидатного SNP-маркера rs367781716.

1. Аркова О.В., Кузнецов Н.А., Федорова О.С., Колчанов Н.А., Савинкова Л.К. Взаимодействие ТВР с ТАТА-боксом промотора гена триозофосфатизомеразы человека в норме и при патологии, определенное в режиме реального времени. Acta Naturae. 2014;6(2):40-44.

2. Драчкова И.А., Аршинова Т.В., Пономаренко П.М., Меркулова Т.И., Колчанов Н.А., Савинкова Л.К. Влияние полиморфизмов ТАТА-бокса промотора гена β-глобина человека, ассоциированных с β-талассемией, на взаимодействие ТАТА-связывающего белка. Вавиловский журнал генетики и cелекции. 2010;14(4):698-705.

3. Драчкова И.А., Шеховцов С.В., Пельтек С.Е., Пономаренко П.М., Аршинова Т.В., Пономаренко М.П., Меркулова Т.И., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Изучение взаимодействия ТАТА-связывающего белка человека с ТАТА-элементом промотора гена NOS2A с использованием метода поверхностного плазмонного резонанса. Вавиловский журнал генетики и cелекции. 2012; 16(2):391-396.

4. Миронова В.В., Омельянчук Н.А., Пономаренко П.М., Пономаренко М.П., Колчанов Н.А. Эффективность связывания TBP c промотором ARF-генов растений коррелирует с характером влияния ARF белков на транскрипцию (активатор/репрессор). Докл. РАН. 2010;433(4):549-554.

5. Пономаренко М.П., Суслов В.В., Гунбин К.В., Пономаренко П.М., Вишневский О.В., Колчанов Н.А. Выявление связи вариабельности экспрессии генов путей передачи сигналов в мозге человека со сродством ТАТА-связывающего белка к промоторам этих генов. Вавиловский журнал генетики и cелекции. 2014;18(4/3):1219-1230.

6. Пономаренко П.М., Пономаренко М.П., Драчкова И.А., Лысова М. В., Аршинова Т.В., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Прогноз изменения аффинности ТАТА-связывающего белка к ТАТА-боксам в результате полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов человека. Молекуляр. биология. 2009;43(3):512-520.

7. Пономаренко П.М., Савинкова Л.К., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Пономаренко М.П., Колчанов Н.А. Пошаговая модель связывания TBP/TATA-бокс позволяет предсказать наследственное заболевание человека по точечному полиморфизму. Докл. РАН. 2008;419(6):828-832.

8. Пономаренко П.М., Суслов В.В., Савинкова Л.К., Пономаренко М. П., Колчанов Н.А. Точное уравнение равновесия четырех шагов связывания ТВР с ТАТА-боксом для прогноза фенотипического проявления мутаций. Биофизика. 2010;55(3);400-414.

9. Рассказов Д.А., Гунбин К.В., Пономаренко П.М., Вишневский О.В., Пономаренко М.П., Афонников Д.А. SNP_TATA_Comparator: Web-сервис для сравнения SNPs внутри промоторов генов, ассоциированных с заболеваниями человека, с использованием уравнения равновесного связывания комплекса ТВР/ТАТА. Вавиловский журнал генетики и cелекции. 2013;17(4/1):599-606.

10. Суслов В.В., Пономаренко П.М., Пономаренко М.П., Драчкова И. А., Аршинова Т.В., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Полиморфизмы ТАТА-боксов генов хозяйственно важных и лабораторных животных и растений, ассоциированные с их селекционно-ценными признаками. Генетика. 2010;46(4):448-457.

11. Baecklund F., Foo J.N., Bracci P., Darabi H., Karlsson R., Hjalgrim H., Rosenquist R., Adami H.-O., Glimelius B., Melbye M., Conde L., Liu J., Humphreys K., Skibola C.F., Smedby K.E. A comprehensive evaluation of the role of genetic variation in follicular lymphoma survival. BMC Med. Genet. 2014;15:113. DOI 10.1186/s12881-014-0113-6

12. Calpe-Berdiel L., Zhao Y., de Graauw M., Ye D., van Santbrink P.J., Mommaas A.M., Foks A., Bot M., Meurs I., Kuiper J., Mack J.T., Van Eck M., Tew K.D., van Berkel T.J. Macrophage ABCA2 deletion modulates intracellular cholesterol deposition, affects macrophage apoptosis, and decreases early atherosclerosis in LDL receptor knockout mice. Atherosclerosis. 2012;223(2):332-341. DOI 10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.039

13. Colonna V., Ayub Q., Chen Y., Pagani L., Luisi P., Pybus M., Garrison E., Xue Y., Tyler-Smith C.; The 1000 Genomes Project Consortium, Abecasis G.R., Auton A., Brooks L.D., DePristo M.A., Durbin R. M., Handsaker R.E., Kang H.M., Marth G.T., McVean G.A. Human genomic regions with exceptionally high levels of population differentiation identified from 911 whole-genome sequences.Genome Biol. 2014;15(6):R88. DOI 10.1186/gb-2014-15-6-r88

14. Dean M., Allikmets R. Complete characterization of the human ABC gene family. J. Bioenerg. Biomembr. 2001;33(6):475-479. DOI 10.1023/A:1012823120935

15. Dean M., Hamon Y., Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. J. Lipid Res. 2001;42(7):1007-1017.

16. Drachkova I., Savinkova L., Arshinova T., Ponomarenko M., Peltek S., Kolchanov N. The mechanism by which TATA-box polymorphisms associated with human hereditary diseases influence interactions with the TATA-binding protein. Hum. Mutat. 2014;35(5):601-608.

17. DOI 10.1002/humu.22535 Dreos R., Ambrosini G., Perier R.C., Bucher P. The Eukaryotic Promoter Database: expansion of EPDnew and new promoter analysis tools. Nucl. Acids Res. 2015;43(Database issue):D92-D96. DOI 10.1093/nar/gku1111

18. Dreszer T.R., Karolchik D., Zweig A.S., Hinrichs A.S., Raney B.J., Kuhn R.M., Meyer L.R., Wong M., Sloan C.A., Rosenbloom K. R., Roe G., Rhead B., Pohl A., Malladi V.S., Li C.H., Learned K., Kirkup V., Hsu F., Harte R.A., Guruvadoo L., Goldman M., Giardine B. M., Fujita P.A., Diekhans M., Cline M.S., Clawson H., Barber G.P., Haussler D., James Kent W. The UCSC Genome Browser database: extensions and updates 2011. Nucl. Acids Res. 2012:40 (Database issue):D918-D923. DOI 10.1093/nar/gkr1055

19. Harrow J., Frankish A., Gonzalez J.M., Tapanari E., Diekhans M., Kokocinski F., Aken B.L., BarrellD., Zadissa A., Searle S., Barnes I., Bignell A., Boychenko V., Hunt T., Kay M., Mukherjee G., Rajan J., Despacio-Reyes G., Saunders G., Steward C., Harte R., Lin M., Howald C., Tanzer A., Derrien T., Chrast J., Walters N., Balasubramanian S., Pei B., Tress M., Rodriguez J.M., Ezkurdia I., van Baren J., Brent M., Haussler D., Kellis M., Valencia A., Reymond A., Gerstein M., Guigó R., Hubbard T.J. GENCODE: the reference human genome annotation for The ENCODE Project. Genome Res. 2012;22(9):1760-1774. DOI 10.1101/gr.135350.111

20. Hedditch E.L., Gao B., Russell A.J., Lu Y., Emmanuel C. , Beesley J., Johnatty S.E., Chen X., Harnett P., George J.; Australian Ovarian Cancer Study Group, Williams R.T., Flemming C., Lambrechts D., Despierre E., Lambrechts S., Vergote I., Karlan B., Lester J., Orsulic S., Walsh C., Fasching P., Beckmann M.W., Ekici A.B., Hein A., Matsuo K., Hosono S., Nakanishi T., Yatabe Y., Pejovic T., Bean Y ., Heitz F., Harter P., du Bois A., Schwaab I., Hogdall E., Kjaer .K.,

21. Jensen A., Hogdall C., Lundvall L., Engelholm S.A., Brown B., Flanagan J., Metcalf M.D., Siddiqui N., Sellers T., Fridley B., Cunningham J., Schildkraut J., Iversen E., Weber R.P., Berchuck A., Goode E., Bowtell D.D., Chenevix-Trench G., deFazio A., Norris M. D., Mac- Gregor S., Haber M., Henderson M.J. ABCA transporter gene expression and poor outcome in epithelial ovarian cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106(7):dju149. DOI 10.1093/jnci/dju149

22. Hendig D., Langmann T., Kocken S., Zarbock R., Szliska C., Schmitz G., Kleesiek K., Götting C. Gene expression profiling of ABC transporters in dermal fibroblasts of pseudoxanthoma elasticum patients identifies new candidates involved in PXE pathogenesis. Lab. Invest. 2008;88(12):1303-1315. DOI 10.1038/labinvest.2008.96

23. International HapMap 3 Consortium, Altshuler D.M., Gibbs R.A., Peltonen L., Dermitzakis E., Schaffner S.F, Yu F., Peltonen L., Dermitzakis E., Bonnen P.E., Altshuler D.M., Gibbs R.A., de Bakker P. I., Deloukas P., Gabriel S.B., Gwilliam R., Hunt S., Inouye M., Jia X., Palotie A., Parkin M., Whittaker P., Yu F., Chang K., Hawes A., Lewis L.R., Ren Y., Wheeler D., Gibbs R.A., Muzny D.M., Barnes C., Darvishi K., Hurles M., Korn J.M., Kristiansson K., Lee C., McCarrol S.A., Nemesh J., Dermitzakis E., Keinan A., Montgomery S. B., Pollack S., Price A.L., Soranzo N., Bonnen P.E., Gibbs R. A., Gonzaga-Jauregui C., Keinan A., Price A.L., Yu F., Anttila V., Brodeur W.,

24. Daly M.J., Leslie S., McVean G., Moutsianas L., Nguyen H., Schaffner S.F., Zhang Q., Ghori M.J., McGinnis R., McLaren W., Pollack S., Price A.L., Schaffner S.F., Takeuchi F., Grossman S.R., Shlyakhter I., Hostetter E.B., Sabeti P.C., Adebamowo C.A., Foster M.W., Gordon D.R., Licinio J., Manca M.C., Marshall P.A., Matsuda I., Ngare D., Wang V.O., Reddy D., Rotimi C.N., Royal C.D., Sharp R.R., Zeng C., Brooks L.D., McEwen J.E. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature. 2010;467(7311):52-58. DOI 10.1038/nature09298

25. Kaniwa N., Kurose K., Jinno H., Tanaka-Kagawa T., Saito Y., Saeki M., Sawada J., Tohkin M., Hasegawa R. Racial variability in haplotype frequencies of UGT1A1 and glucuronidation activity of a novel single nucleotide polymorphism 686C> T (P229L) found in an African- American. Drug Metab. Dispos. 2005;33(3):458-465. DOI 10.1124/dmd.104.001800

26. Liu C., Xuan Z. Prioritization of cancer-related genomic variants by SNP association network. Cancer Inform. 2015;14(Suppl. 2):57-70. DOI 10.4137/CIN.S17288

27. Mallal S., Nolan D., Witt C., Masel G., Martin A.M., Moore C., Sayer D., Castley A., Mamotte C., Maxwell D., James I., Christiansen F . T. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7,

28. and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet. 2002;359(9308):727-732. DOI 10.1016/S0140-6736(02)07873-X

29. Mogno I., Vallania F., Mitra R.D., Cohen B. TATA is a modular component of synthetic promoters. Genome Res. 2010;20(10):1391-1397. DOI 10.1101/gr.106732.110

30. Oram J., Vaughan A. ATP-Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease. Circ. Res. 2006;99(10):1031-1043. DOI 0.1161/01.res.0000250171.54048.5c

31. Piehler A., Kaminski W.E., Wenzel J., Langmann T., Schmitz G. Molecular structure of a novel cholesterol-responsive A subclass ABC transporter, ABCA9. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;295(2):408-416. DOI 10.1016/S0006-291X(02)00659-9

32. Ponomarenko M., Mironova V., Gunbin K., Savinkova L. Hogness Box. Brenner’s Encyclopedia of Genetics. Eds S. Maloy, K. Hughes. San Diego: Acad. Press, Elsevier Inc, 2013a;3:491-494. DOI 10.1016/B978-0-12-374984-0.00720-8

33. Ponomarenko M., Savinkova L., Kolchanov N. Initiation Factors. Brenner’s Encyclopedia of Genetics. Eds S. Maloy, K. Hughes. San Diego: Acad. Press, Elsevier Inc. 2013b;4:83-85. DOI 10.1016/B978-0-12-374984-0.00798-1

34. Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P. Sequence-based prediction of transcription upregulation by auxin in plants. J. Bioinform. Comput. Biol. 2015;13(1). Art.1540009. DOI 10.1142/S0219720015400090

35. Pugh B.F. Control of gene expression through regulation of the TATAbinding protein. Gene. 2000;255(1):1-14. DOI 10.1016/S0378-1119(00)00288-2

36. Savinkova L.K., Drachkova I.A., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. An experimental verification of the predicted effects of promoter TATA-box polymorphisms associated with human diseases on interactions between the TATA boxes and TATA-binding protein. PLoS One. 2013;8(2). Art.e54626. DOI 10.1371/journal.pone.0054626

37. Stewart J.J., Stargell L.A. The stability of the TFIIA-TBP-DNA complex is dependent on the sequence of the TATAAA element. J. Biol. Chem. 2001;276(32):30078-30084. DOI 10.1074/jbc.M105276200

38. Suslov V.V., Ponomarenko P.M., Efimov V.M., Savinkova L.K., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. SNPs in the HIV-1 TATA box and the AIDS pandemic. J. Bioinform. Comput. Biol. 2010;8(3):607-625. DOI 10.1142/S0219720010004677

39. Trovato G.M. Sustainable medical research by effective and comprehensive medical skills: overcoming the frontiers by predictive, preventive and personalized medicine. EPMA J. 2014;5(1):14. DOI 10.1186/1878-5085-5-14

40. Wang X., Collins H.L., Ranalletta M., Fuki I.V., Billheimer J.T., Rothblat G.H., Tall A.R., Rader D.J. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo. J. Clin. Invest. 2007;117(8):2216-2224.

41. Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucl. Acids Res. 2014;42(Database issue):D1001-D1006. DOI 10.1093/nar/gkt1229

42. Ye D., Hoekstra M., Out R., Meurs I., Kruijt J.K., Hildebrand R.B., Van Berkel T.J.C., Van Eck M. Hepatic cell-specific ATP-binding cassette (ABC) transporter profiling identifies putative novel candidates for lipid homeostasis in mice. Atherosclerosis. 2008;196(2):650-658.

43. Yoo S.S., Jin C., Jung D., Choi Y., Choi J.E., Lee W.K., Lee S.Y., Lee J., Cha S.I., Kim C.H., Seok Y., Lee E., Park J.Y. Putative functional variants of XRCC1 identified by RegulomeDB were not associated with lung cancer risk in a Korean population. Cancer Genet. 2015;208(1/2):19-24. DOI 10.1016/j.cancergen.2014.11.004