Regio- und stereoselektive Thianthrenierung von Olefinen zum Zugang zu vielseitigen Alkenylelektrophilen und Fluorierung von Arylthianthreniumsalzen

Chen, Junting; Bolm, Carsten; Ritter, Tobias; Schoenebeck, Franziska

doi:10.18154/RWTH-2020-09272

Regio- und stereoselektive Thianthrenierung von Olefinen zum Zugang zu vielseitigen Alkenylelektrophilen und Fluorierung von Arylthianthreniumsalzen = Regio- and stereoselective thianthrenation of olefins to access versatile alkenyl electrophiles and fluorination of aryl thianthrenium salts

Chen, Junting^RWTH*

2020

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Junting Chen Bachelor of Science

ImpressumAachen 2020

Umfang1 Online-Ressource (xii, 250 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ritter, Tobias (Thesis advisor)^RWTH* ; Schoenebeck, Franziska (Thesis advisor)^RWTH* ; Bolm, Carsten (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2020-09-17

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2020-09272
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/802161/files/802161.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
(metallo)photoredox catalysis (frei) ; C–H functionalization (frei) ; alkenes (frei) ; arenes (frei) ; late-stage fluorination (frei) ; site-selectivity (frei) ; stereoselectivity (frei) ; thianthrenation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Die direkte C–H Funktionalisierung ist eine der einfachsten und dennoch herausforderndsten Strategien, um aus vorhandenen, organischen Verbindungen schnell Funktionalitäten aufzubauen. In Anbetracht der allgegenwärtigen Existenz mehrerer C–H Bindungen in einem Molekül, wie der Koexistenz von Alkyl(sp3)-, Aryl/Alkenyl(sp2)-, und Alkinyl(sp) C–H Bindungen oder mehreren mit derselben Hybridisierung (Aryl sp2 und Alkenyl sp2) ist die Funktionalisierung mit hoher Positionsselektivität eine Herausforderung. In der Regel können direkte Funktionalisierungsprotokolle C–H Bindungen mit unterschiedlicher Hybridisierung (sp3 und sp2) unterscheiden. Die Regioselektivität bleibt jedoch weiterhin eine Herausforderung, insbesondere wenn die Ziel C–H Bindungen eine ähnliche chemische Umgebung aufweisen (z. B. ortho-, meta-, para-C–H Bindungen in einem Aren). Im Jahre 2019 berichtete die Ritter-Gruppe über eine höchst positionsselektive C–H Thianthrenierung von Arenen mit einem breiten Substratspektrum und einer hohen Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Die resultierenden Arylthianthreniumsalze erlauben Zugang zu vielseitigen funktionellen Gruppen mittels Palladium-Katalyse order Fotoredoxchemie. Die in dieser Arbeit zusammengefasste Methodik beschreibt eine regioselektive Funktionalisierung von Alkenen und eine zweistufige regioselektive Fluorierung von Arenen, die beide von der spezifischen C–H Thianthrenierungsreaktion profitieren. Teil I beschreibt die Entwicklung einer Methode zur regio- und stereoselektiven C–H Thianthrenierung von Alkenen. Die Reaktion kann unter Standardbedingungen und im Gramm-Maßstab durchgeführt werden. Für terminale Olefine liefert die Reaktion Alkenylthianthreniumsalze mit hoher Stereoselektivität; die E-Isomere sind oft die einzigen isolierbaren Produkte. Bei internen Olefinen blieb die Doppelbindungsgeometrie während der gesamten Thianthrenierungsreaktion erhalten. Terminale Olefine, die strukturell komplexe und hoch funktionalisierte Einheiten enthalten, werden erfolgreich thianthreniert. Wir isolieren dikationische Bicycloaddukte mit Thianthren, die bei Behandlung mit Base die gewünschten Alkenylthianthreniumsalze liefern; höchstwahrscheinlich über einen E1cBirr-Deprotonierungsmechanismus. Die resultierenden Alkenylthianthreniumsalze ähneln (Pseudo-)halogeniden in herkömmlichen Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen, wie Negishi-, Sonogashira-, und Heck-Reaktionen und Ruthenium-katalysierten (Pseudo-)Halogenierungen. Teil II beschreibt die Entwicklung einer fotoredox-katalysierten Fluorierungsmethode für Arylthianthrenium(ArTT)-Salze, die durch regioselektive Thianthrenierung von Arenen erhalten wird. Durch die Substitution von Aryl-C–H Bindungen durch Thianthren entsteht eine Vorstufe, die sich leicht fotoredoxchemisch umsetzen lässt. Die C–H Thianthrenierungsreaktion toleriert eine Vielzahl von funktionellen Gruppen und wurde zur Synthese von Naturstoffderivaten angewendet. Die Fotoredoxeigenschaften von Arylthianthreniumsalzen wurden durch Cyclovoltammetrie, Studien zur Dichtefunktionaltheorie, Hammett-Analyse und Fluoreszenzlöschungsexperimente ermittelt. Die anschließende Fluorierung von ArTT-Spezies mit Fluorid unter kupfervermittelter Fotoredoxkalalyse (auch als Metallophotoredoxkatalyse bezeichnet) liefert pharmazeutisch relevante Arylfluoride als einziges Isomer in einer zweistufigen Sequenz aus den entsprechenden nicht funktionalisierten Arenen.

Direct C–H functionalization is one of the most straightforward yet challenging strategies to quickly build up functionalities from existing organic compounds. Considering the ubiquitous existence of multiple C–H bonds in one molecule, such as the coexistence of alkyl (sp3), aryl/alkenyl (sp2) and alkynyl (sp) C–H bonds or several with the same hybridization (aryl sp2 and alkenyl sp2), functionalization with high positional selectivity is a challenge. Typically, direct C–H functionalization protocols can differentiate C–H bonds with different hybridization (sp3 vs. sp2), yet there remains challenges for site-selectivity especially when the target C–H bonds have a similar chemical environment (e.g. ortho, meta, para C–H bonds in one arene). In 2019, the Ritter group reported a highly positional-selective C–H thianthrenation of arenes with a broad substrate scope and high functional group tolerance, and the resulting aryl thianthrenium salts provide access to versatile functional groups via Pa catalysis or photoredox chemistry. The work summarized in this thesis describes one site-selective functionalization of alkenes and one two-step site-selective fluorination of arenes, both of which benefit from the site-selective C–H thianthrenation reaction. Part I describes the development of a method for regio- and stereoselective C–H thianthrenation of alkenes. The reaction can be carried out under ambient atmosphere without exclusion of air and moisture and can be performed on a gram scale. For terminal olefins, the reaction provides alkenyl thianthrenium products with high stereoselectivity; the E isomers are often the only isolable products. For internal olefins, the double bond geometry maintains unchanged throughout the thianthrenation reaction. Terminal olefins containing structurally complex and highly functionalized moieties are functionalized well. We isolated thianthrenium dicationic bicycloadducts, which afforded the desired alkenyl thianthrenium salts upon treatment with base; most likely via an E1cBirr deprotonation mechanism. The resulting alkenyl thianthrenium salts are good alkenyl electrophiles in conventional palladium-catalyzed cross-coupling reactions such as Negishi, Sonogashira and Heck reactions and ruthenium-catalyzed (pseudo)halogenation.Part II describes the development of a photoredox catalyzed fluorination method for aryl thianthrenium (ArTT) salts, obtained from site-selective C–H thianthrenation of arenes. The substitution of aryl C–H bonds by thianthrene creates a precursor, which readily engages in photoredox chemistry. The C–H thianthrenation reaction tolerates a variety of functional groups and was applied to the synthesis of natural product derivatives. The photoredox properties of aryl thianthrenium salts were established by cyclic voltammetry, density functional theory studies, Hammett analysis, and fluorescence quenching experiments. Subsequent fluorination of ArTT species with fluoride under copper mediation and photoredox catalysis (also termed as metallophotoredox catalysis) provides pharmaceutically relevant aryl fluorides as a single constitutional isomer in a two-step sequence from the corresponding unfunctionalized arenes.

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