The metabolic effects of FFAs on peripheral and hepatic insulin resistance were well demonstrated in numerous studies. FFAs additionally act as endocrine mediators regulating on the levels of several circulating hormones. Potential mechanisms include different expression, but also modified excretion of affected hormones. These effects might play an important role in obesity, insulin resistance and type 2 diabetes. The work of the applicant focused on the role of FFAs in the regulation of androgens, glucocorticoids and FGF-21. The effects of FFAs on both adrenal steroids were investigated using randomized controlled lipid infusion trials in men and in women. FFAs were found to regulate androgens and androgen precursors. This effect was induced by a reduced urinary excretion of androgens and was observed predominantly for secreted adrenal androgen precursors. The effect was independent of FFA induced hyperinsulinemia and insulin resistance. Hyperandrogenemia in women with PCOS is usually thought to result from impaired insulin sensitivity and subsequent hyperinsulinemia. The here presented data indicate a novel physiological mechanism linking fat metabolism and regulation of circulating androgens, which might be relevant in the pathogenesis PCOS in women. This mechanism might have therapeutic relevance in women with PCOS. Antilipolytic nicotinic acid analogues decrease FFAs and such drugs might lead to an improvement of hyperandrogenism. However, the implied therapeutic option cannot be directly transferred to the treatment of PCOS. PCOS is a heterogeneous disorder. Thus, the link of FFAs and androgens might be relevant in a subcohort of women with PCOS, although future intervention studies investigating this question are required. The clinical features of the metabolic syndrome are comparable to those observed in patients with hypercortisolism. Accordingly, several data support an involvement of HPA axis particularly in insulin resistance and other features of the metabolic syndrome. We here investigated the effects of FFAs, which play a crucial role in several metabolic disorders, on HPA axis. The here presented data support a pathogenic role of FFAs on adrenal ACTH-sensitivity leading to increased cortisol levels. Such a primary adrenal hypersensitivity to ACTH in the context of abdominal obesity and elevated FFAs and triacylglycerols is supported by several studies, even if the specific effect of FFAs was not demonstrated so far. Notably this effect is apparently gender-specific and was observed in women only. The gender-specific regulation of HPA activity is also supported by previous studies. Thus hyperlipidemia with elevated FFAs might represent a link between the increased cortisol levels and abdominal obesity in women. In contrast to these effects on circulating cortisol levels, FFAs did not modulate hepatic 11ß-HSD1 activity, which was found to play a role in obesity and type 2 diabetes. FFAs therefore may not act via changes in 11ß- HSD1 activity, even if the results regarding adipose 11ß-HSD1 are conflicting yet. FGF-21 was assumed to be a novel target with potential anti-diabetic properties. FGF-21 was also characterized as an important regulator of fasting metabolism. However the exact regulation was not known in humans, as elevated serum FGF-21 levels were detected in obesity, type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. We aimed to evaluate the regulation of FGF-21 in humans and investigated the modulation of FGF-21 by FFAs in- vivo and in-vitro. Free fatty acids increased the expression and secretion of FGF-21 in HepG2 cell cultures, an effect which was found to depend on the degree of saturation of FFAs. This effect was PPARa dependent, as demonstrated in knock-down experiments. This PPARa dependent regulation of FGF-21 is also supported by others. The in-vitro effects were confirmed in human trials. Supraphysiological as well as physiological FFA levels were investigated in two human trials. A randomized insulin withdrawal was performed in subjects with type 1 diabetes mellitus to separate insulin and FFA mediated effects. According to those trials, insulin is unlikely to directly regulate FGF-21. A human trial using the PPARy agonist rosiglitazone suggested that any effects of FFAs on FGF-21 do not depend on PPARy. Physiologically, an FFA-induced increase of FGF-21 might contribute to the adaption of the organism to starvation or prolonged fasting. Furthermore the stimulation of FGF-21 by FFAs might counter-balance the impaired inhibition of lipolysis during insulin resistance. This mechanism may partially explain the elevated levels of FGF-21 in obese or diabetic patients and could represent a physiological mechanism to diminish lipid induced insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. In summary, the applicant has demonstrated that FFAs regulate several endocrine circuits involved in energy homeostasis, but also glucose and lipid metabolism. Those endocrine systems being modified by FFAs include adrenal steroids, but also proteins such as FGF-21. Other examples such as the reduction of circulating adiponectin levels and the inhibition of growth hormone secretion have been demonstrated previously, supporting the complex interplay of FFAs and other hormonal factors in several metabolic states.
Die metabolischen Effekte von freien Fettsäuren (FFAs) auf die periphere und hepatische Insulinresistenz sind hinlänglich bekannt. Zudem scheinen FFAs jedoch auch als endokrine Mediatoren zu wirken. Dies könnte eine bedeutende Rolle bei der Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes spielen. Die hier vorgestellten Untersuchungen beschäftigen sich mit den Effekten von FFAs auf verschiedene zirkulierende Steroide und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor FGF-21. So scheinen FFAs bei beiden Geschlechtern zu einer Erhöhung vor allem der adrenal sezernierten Androgene zu führen. Dieser Effekt ist nicht zentral vermittelt. Vielmehr ist eine verminderte renale Elimination dieser Androgene und Androgenvorstufen als ursächlich anzusehen. Der zeitliche Verlauf spricht zudem dafür, dass dieser Effekt unabhängig von der ebenfalls durch FFAs induzierten peripheren Insulinresistenz auftritt. Eine Hyperandrogenämie ist ein klassischer Befund bei Patientinnen mit einem PCO-Syndrom. Diese Frauen weisen häufig auch metabolische Störungen inklusive erhöhten FFAs auf. Der hier beschriebene Effekt einer FFA-induzierten Hyperandrogenämie könnte daher einen neuen Mechanismus darstellen, der ebenfalls zum Problem der Hyperandrogenämie bei diesen Frauen beiträgt. Die Charakterisierung dieses neuen Mechanismus könnte durchaus auch von therapeutischer Relevanz sein. Inwieweit der Einsatz von antilipolytischen Nikotinsäureanaloga, welche die zirkulierenden FFA-Spiegel modifizieren können, ebenfalls auch eine Therapieoption zur Behandlung der Hyperandrogenämie darstellt, bleibt daher abzuwarten. Im Rahmen des metabolischen Syndroms und der zentralen Adipositas wird der Hypophysen-Nebennieren-Achse seit längerem ebenfalls eine pathophysiologische Rolle zugeschrieben. So gibt es ein Vielzahl von Studien, die eine vermehrte Aktivität der Hypophysen-Nebennieren-Achse bei zentraler Adipositas nahe legen. Auch dabei könnten die FFAs ein entscheidendes Bindeglied sein. So führt die Erhöhung der FFAs zu einer gesteigerten adrenalen ACTH-Sensitivität. Dieser Effekt ist geschlechtsspezifisch, da er nur bei Frauen zu beobachten war. Die FFA-vermittelte Steigerung der zirkulierenden Cortisolspiegel könnten daher zu mindestens bei Frauen entscheidend zur Vermittlung der zentralen Adipositas beitragen In den letzten Jahren wurde zunehmend die metabolische Bedeutung des Fibroblasten- Wachstumsfaktor FGF-21 klar. Experimentelle Daten belegen eine verbesserte Insulinsensitivität und Reduktion der Lipolyse durch FGF-21. Insgesamt scheint FGF-21 essentiell bei der Umschaltung in den Fastenzustand und der Regulation des Energiehaushaltes und der Insulinsensitivität zu sein. Die genaue Regulation von FGF-21 war jedoch nicht klar. Interessanterweise finden sich aber nicht nur im Fastenzustand, sondern auch bei diversen metabolischen Störungen wie Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes erhöhte FGF-21-Spiegel. Auch FFAs sind sowohl im Fastenzustand als auch bei Adipositas und Insulinresistenz erhöht. Daher sind wir der Frage nachgegangen, in wieweit die FFAs eventuell in die Regulation der FGF-21-Spiegel involviert sind. Die hier vorliegenden Daten unterstreichen eindeutig die Rolle der freien Fettsäuren bei der Regulation dieses metabolischen Faktors. So konnte sowohl in in-vitro als auch in-vivo-Versuchen ein stimulatorischer Effekt der FFAs auf die hepatische FGF-21 Expression und Sekretion gezeigt werden. Dieser Effekt ist PPAR-alpha vermittelt und scheint vom Ausmaß der Sättigung der Fettsäuren abzuhängen. Dieser FFA induzierte Anstieg von FGF-21 könnte damit einen entscheidenden Prozess des Körpers bei der Adaptation an Fastensituationen darstellen. Zudem stellt die FFA-vermittelte Sekretion von FGF21 bei Adipositas und Insulinresistenz möglicherweise einen Mechanismus dar, der der bei Insulinresistenz gesteigerte Lipolyserate entgegenwirkt. Insgesamt unterstützen die hier vorgestellten Daten daher die endokrin- regulatorische Bedeutung von freien Fettsäuren im Rahmen von verschieden physiologischen und pathologischen metabolischen Situation und erweitern das Bild der Fettsäuren bei verschiedenen endokrinen und metabolischen Prozessen.
