New horizons in the use of biological agents during pregnancy in patients with rheumatic disease

Full Text

АБЦ — абатацепт АДА — адалимумаб АНА — анакинра ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ГКС — глюкокортикостероиды ГОЛ — голимумаб ДИ — доверительный интервал и-α-ФНО — α-фактор некроза опухоли ИНФ — инфликсимаб ЛЕФ — лефлуномид ЛС — лекарственное средство МАТ — моноклональные антитела МТ — метотрексат НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ОШ — отношение шансов РА — ревматоидный артрит РЕМ/НАЗ — ремиссия или низкая активность заболевания РЗ — ревматические заболевания РТМ — ритуксимаб СУЛЬФ — сульфосалазин ТЦЗ — тоцилизумаб ЦЗМ — цертолизумаб пегол ЭТА — этанерцепт FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США Репродуктивный возраст в силу раннего дебюта ревматических заболеваний (РЗ) и современной тенденции более позднего планирования беременности является наиболее уязвимым периодом у женщин. Актуальность проблемы гестации на фоне РЗ и адекватной терапии для контроля активности заболевания до планируемого зачатия, в течение беременности и после родоразрешения во время лактации обусловлена не только сложным взаимным влиянием гестации и аутоиммунного процесса, но и кардинальными изменениями в терапии РЗ, происходящими в последние два десятилетия. Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным аутоиммунным РЗ, превалирующим у женщин (соотношение больных женщин и мужчин 3:1—5:1) и имеющим наибольшую социальную значимость [1]. В последние годы кардинально изменена стратегия терапии РА, по сути направленная на максимально раннее и активное лечение с целью реализации «окна возможностей», изменены диагностические критерии РА, четко определена задача терапии — достижение цели [2]. Поэтому рассматриваемые вопросы в большей степени относятся к ведению РА у больных репродуктивного возраста. Имеющиеся достижения в лечении РЗ во многом обу-словлены внедрением в клиническую практику нового класса лекарственных средств — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела (МАТ) и рекомбинантные белки, которые действуют на основные звенья патогенеза. В Российской Федерации зарегистрированы следующие ГИБП: ингибиторы α-фактора некроза опухоли (и-α-ФНО) — инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), голимумаб (ГОЛ), этанерцепт (ЭТА), цертолизумаб пегол (ЦЗМ); ингибитор рецепторов интерлейкина-6 — тоцилизумаб (ТЦЗ); блокатор интерлейкина-1 — анакинра (АНА); блокатор костимуляции Т-лимфоцитов — абатацепт (АБЦ) и анти-В-лимфоцитарный препарат — ритуксимаб (РТМ). Опыт использования ГИБП в ревматологии насчитывает чуть менее двух десятилетий — клиническое применение первого биологического препарата ИНФ начато в 1998 г. До настоящего времени отсутствуют единые стандарты и общепринятые правила, регламентирующие применение ГИБП при беременности. Нередко различаются информация, представленная производителем в официальной инструкции лекарственного средства (ЛС), и согласительные документы профессиональных сообществ. Причины столь медленного накопления данных о безопасности ГИБП при беременности очевидны — применение препаратов вне показаний происходило спонтанно и регистрировалось в рамках клинических исследований и регистров. За истекший период в литературе описано около 1300 случаев беременности на фоне лечения ГИБП. В 1979 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) впервые предложено на основе данных о воздействии на эмбрион, плод и последующее развитие ребенка стратифицировать степень риска, связанного с применением любого ЛС у беременных. Категория риска обозначалась одной из пяти букв A, B, C, D и X. Этим инструментом оценки риска в течение длительного времени пользовались врачи и пациенты, принимая решение о применении ЛС [3]. В табл. 1 содержится информация о ЛС, наиболее часто используемых в лечении РЗ. Таблица 1. Категории риска, связанного с применением некоторых ЛС при беременности (FDA) Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; СУЛЬФ — сульфосалазин; МТ — метотрексат; ЛЕФ — лефлуномид. При этом реализация основной цели — обеспечение благоприятного исхода беременности является лишь одной составляющей этой многогранной терапевтической проблемы. Представленные категории риска не отражали информации о возможности применения ЛС во время лактации, их влиянии на фертильность, в том числе у мужчин. В 2014 г. FDA опубликованы новые правила предоставления информации о применении ЛС у этой категории лиц Pregnancy and Lactation Labeling Rule— PLLR [4]. Наиболее значимым изменением стала отмена категории риска (A, B, C, D и X). Согласно новым требованиям, вступившим в силу с 30.06.15, детализированная научно-обоснованная информация о ЛС должна быть представлена в трех разделах: 1) беременность; 2) лактация; 3) использование у мужчин и женщин, планирующих зачатие (этот раздел появился впервые). В настоящей статье представлены современные данные о возможности применения ГИБП при планировании беременности, во время гестации и в период грудного вскармливания у больных РЗ. ГИБП при планировании беременности. Длительное время существовал стереотип, что фертильность у женщин, страдающих РА, не нарушена; обсуждалось влияние ЛС, но не оговаривалось состояние фертильности у пациентов данной категории. В этой связи интересны результаты двух крупных современных исследований. В национальном регистре Дании продемонстрировано увеличение риска субфертильности в течение года у женщин, страдающих РА (отношение шансов — ОШ 1,6 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,0 до 2,4) [5]. В 2015 г. J. Brouwer и соавт. [6] опубликованы результаты длительного проспективного исследования PARA (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis), в котором отсутствие зачатия более 1 года отмечалось у 42% женщин с Р.А. Для всех критериев ОШ приведено для наступления беременности. Наибольшее негативное влияние оказывали две группы факторов: 1) связанных с возрастом (на каждый год жизни ОШ 0.96; 95% ДИ от 0,92 до 1,00) и отсутствием родов в анамнезе (ОШ 0,52 при 95% ДИ от 0,38 до 0,70); 2) отражающих высокую активность заболевания (по DAS-28 на каждый балл активности ОШ 0,81 при 95% ДИ от 0,71 до 0,93), прием НПВП и ГКС в дозе более 7,5 мг/сут по преднизолону (ОШ 0,66 при 95% ДИ от 0,46 до 0,94 и ОШ 0,61 при 95% ДИ от 0,45 до 0,83 соответственно). В то же время длительность заболевания, наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, прием МТ, ЛЕФ и СУЛЬФ до зачатия статистически значимым влиянием не обладали [6]. Таким образом, подавление активности заболевания является ключевым фактором в реализации репродуктивной функции. Планировать беременность необходимо в период ремиссии или низкой активности заболевания (РЕМ/НАЗ) — этот постулат хорошо известен. РЕМ/НАЗ в начале беременности является ключевым фактором благоприятного течения всей беременности [7]. Остается вопрос — как этого добиться? Очевидно, что в условиях необходимости отмены препаратов первого ряда терапии РА (МТ и ЛЕФ) при планировании беременности высока вероятность увеличения активности РА. МТ должен быть отменен минимум за 3 мес до зачатия, для ЛЕФ возможна процедура «отмывания» с использованием холестирамина. В этой ситуации практически неизбежно использование НПВП, препятствующих развитию фолликула и имплантации эмбриона [8, 9]. Этими обстоятельствами предопределялись надежды, возлагавшиеся на ГИБП. Определенная уверенность в возможности использования ГИБП при подготовке к беременности основывалась на свойствах самих препаратов. ГИБП, являясь иммуноглобулинами, способны проникать через плаценту соответственно своей природе. Однако в I триместре в период органогенеза у них отсутствует такая возможность, так как рецепторы к Fc-фрагменту формируются лишь с 14-й недели гестации. МАТ начинают проникать через плаценту только с 16-й недели гестации, достигая равновесной концентрации у матери и плода в III триместре, в последние 4 нед гестации концентрация препарата в плазме плода может даже превышать материнский уровень [10, 11]. По имеющимся данным использование и-α-ФНО не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность [12]. Более того, в ряде работ показано улучшение функциональных характеристик сперматозоидов на фоне лечения и-α-ФНО больных анкилозирующим спондилитом [13, 14]. В работах последних лет не выявлены гонадотоксические и мутагенные эффекты и-α-ФНО (ИНФ, АДА, ЭТА и ЦЗМ), назначавшихся будущим отцам. Частота неблагоприятных исходов беременности не превышала общепопуляционную [15—20]. Таким образом, применение и-α-ФНО (за исключением ГОЛ, данные о котором чрезвычайно ограничены) с целью индукции РЕМ/НАЗ при планировании беременности абсолютно оправдано как у мужчин, так и у будущих матерей. Чрезвычайно важной характеристикой назначения и-α-ФНО в этой ситуации является отсутствие излишней психологической «напряженности» как врача, так и пациента, поскольку в случае наступления спонтанной беременности лечение и-α-ФНО может быть продолжено. Использование РТМ, являющегося также МАТ и не проникающего до 16 нед гестации через плаценту, ограничено длительным влиянием препарата на гемопоэз. Несмотря на период полувыведения около 35 дней, терапевтический эффект в виде деплеции В-лимфоцитов сохраняется 6 мес и более. Имеющиеся данные о применении РТМ при беременности свидетельствуют о большей частоте выкидышей в I триместре (до 22%), преждевременных родов при экспозиции РТМ во II и III триместрах (до 45%); описаны гематологические нарушения у новорожденных, что в некоторых случаях приводило к развитию ранних инфекций [21—23]. Информация об исходах беременности при лечении РТМ мужчин на момент зачатия ограничена одним когортным исследованием, в котором из 11 описанных примеров 7 завершились рождением здоровых детей, 2 — выкидышем и в 2 случаях гестация продолжалась [21]. С учетом отсутствия тератогенного эффекта РТМ и длительное воздействие на гемопоэз плода и матери при планировании беременности РТМ может быть рекомендован к применению только у мужчин, а у женщин должен отменяться не менее чем за 6 мес до зачатия. На практике это означает использование эффективной контрацепции в течение как минимум полугода после последней инфузии РТМ. Заблаговременное прекращение лечения при планировании беременности требуется и для другого ГИБП — ТЦЗ, который должен быть отменен как минимум за 3 мес до зачатия. Поводом для такого заключения послужили исходы 32 спонтанных случаев беременности на фоне терапии ТЦЗ+МТ (у 26 пациенток) или монотерапии ТЦЗ или ТЦЗ + другой БПВП (у 6). В 13 случаях беременность прервана, в 7 — выкидыш, в 10 — срочные роды (в одном случае смерть ребенка от респираторного дистресс-синдрома), в 2 — исход неизвестен [24]. Такое негативное влияние, возможно, является следствием высокого трансплацентарного клиренса интерлейкина-6 и способности накапливаться в плаценте [25]. Опыт использования других ГИБП крайне ограничен. Описаны 3 случая беременности на фоне применения АНА у больных с синдромом Стилла, завершившиеся срочными родами здоровых детей [26, 27]. У женщин с РА из 11 случаев беременности на фоне лечения АБЦ+МТ (у 10пациенток) и АБЦ+ЛЕФ (у 1) в I триместре 7 завершились выкидышами, 1 — рождением здорового ребенка, у 3 пациенток гестация продолжалась [28, 29]. По этим ГИБП сформулировать заключение пока не представляется возможным. Использование ГИБП во время беременности. Наибольшие дискуссии вызывает лечение РЗ во время беременности. С одной стороны, хорошо известно благоприятное влияние гестации на клиническое течение РА и других аутоиммунных заболеваний. Не менее чем в половине случаев улучшение наступает уже в I триместре и продолжается в течение всего гестационного периода. По данным M. Ostensen и соавт. [30], улучшение РА отмечалось у 2/3—¾ беременных. По другим данным, частота клинического улучшения РА на фоне гестации достигала 66—91%, при этом в 2 раза чаще в отсутствие патологических аутоантител [31, 32]. Скрупулезный анализ влияния беременности на течение РА проведен в НИИ ревматологии при проспективном наблюдении 32 случаев беременности у больных РА: если в I триместре частота РЕМ/НАЗ по DAS-28-СРБ составляла 52%, то в III триместре доля таких пациентов увеличилась до 62,6% [7]. Во время беременности снижение активности заболевания обусловлено супрессией клеточного (Th1-тип) ответа иммунной системы, за счет иммуномодулирующего влияния прогестерона, наличия α-фетопротеина и HLA-несоответствия между матерью и плодом, что в совокупности снижает агрессию иммунной системы. Однако в каждом десятом случае происходит обострение заболевания уже в период гестации, а после родов в течение первых 1—3 мес значительное ухудшение состояния наблюдается практически в том же соотношении, что и улучшение, — 60—91% [31, 32]. Патофизиологические звенья этого феномена не изучены; вероятно, особая роль принадлежит появлению провоспалительного пролактина и потере перечисленных иммуномодулирующих факторов. Активность РЗ является ключевым фактором, определяющим как материнские, так и неонатальные исходы. Известна взаимосвязь активности заболевания у матери с низкой массой ребенка при рождении, задержкой внутриутробного развития, частотой абдоминального родоразрешения и развитием преэклампсии [33—36]. При этом снижение массы тела новорожденного, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды напрямую коррелируют с уменьшением массы плаценты. В патогенезе недоразвития плаценты ключевая роль, по-видимому, принадлежит дисфункции эндотелия и васкулопатии на фоне активности аутоиммунного процесса [37, 38]. Необходимость агрессивной терапии РЗ во время беременности возникает нечасто. Ввиду положительного влияния самой беременности на заболевание зачастую достаточно применения ГКС в дозе 15—20 мг/сут, СУЛЬФ в дозе до 2 г/сут, гидроксихлорохина до 200 мг/сут, НПВП в конце I и II триместрах (см. табл. 1). Применение ГИБП может рассматриваться только в случае недостаточного контроля активности заболевания на фоне стандартной терапии. По данным регистра ГИБП Великобритании (2001—2010 гг.), проведен анализ проспективного наблюдения 130 беременных с различными РЗ, получавших и-α-ФНО (ЭТА, ИНФ, АДА). Исходы беременности изучались в следующих группах: IА (n=21) — зачатие произошло на фоне лечение и-α-ФНО +МТ или ЛЕФ; IБ (n=50) — зачатие произошло на фоне приема только и-α-ФНО; II (n=59) — терапия и-α-ФНО предшествовала зачатию, III (n=10) — никогда ранее и-α-ФНО не получали. Результаты наблюдения представлены на рисунке. Взаимосвязь терапии РА и исходов беременности (регистр ГИБП Великобритании). В группах IA, IБ, II частота выкидышей значительно превышала общепопуляционную (11—15%), но в этих группах была и самая высокая активность РА по шкале DAS-28: в группе IA — 6,5, в группе IБ — 6,1, в группе II — 6,0 по сравнению с III группой — 5,1. Во все группах 1/3 пациентов принимали ГКС и СУЛЬФ. Во всех группах также отмечалась большая, чем общепопуляционная, частота преждевременных родов: в группе IA — 14%, в группе IБ —16%, в группе II — 13%, в группе III — 20%. В группах IБ и II зарегистрировано по 2 случая неонатальной смерти и 1 случай интранатальной гибели плода в IБ группе. Авторами сделан вывод о повышенном риске выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших ГИБП. Однако оговаривается, что нельзя исключить неблагоприятное воздействие высокой активности РА и приема БПВП [39]. В обзоре литературы M. Marchioni и соавт. [40] не выявлено увеличения частоты выкидышей/мертворождений при применении ИНФ и АДА в течение 3 мес до зачатия и во время беременности у женщин с РЗ и воспалительными заболеваниями кишечника (12 и 1% для ИНФ, 6% и 0 для АДА соответственно). При этом авторами отмечена большая частота преждевременных родов у получавших ИНФ (21%), АДА (16%) и низкой массы детей при рождении (АДА — 29%) Аналогичные данные представлены в регистре Организации по исследованию тератогенных эффектов (OTIS). На фоне применения ЭТА у беременных с различными РЗ за период с 1999 по 2008 г. частота самопроизвольных абортов составила 6%, мертворождений — 0 и преждевременных родов — 28% [41]. M. Clowse и соавт. [16] проведен анализ исходов 372 беременностей на фоне применения ЦЗМ у женщин с РЗ и болезнью Крона (2001—2014 гг.). В большинстве случаев ЦЗМ применялся в период органогенеза в I триместре и в каждом третьем случае лечение продолжалось во II и/или III триместре. Частота выкидышей составила 15%, в основном в I триместре; зарегистрирован 1 случай мертворождения; низкая масса при рождении встречалась с частотой 9%, преждевременные роды — 17%. Авторами делается вывод о неблагоприятном влиянии ЦЗМ на исходы беременности. При этом крайне сложно разграничить потенциальный эффект ЦЗМ и влияние высокой активности заболевания и прием БПВП (отдельные пациенты принимали МТ и АЗА) [16]. В большинстве работ не доказан тератогенный эффект и-α-ФНО, частота врожденных пороков развития сопоставима с общепопуляционной [16, 40—43]. Таким образом, риск неблагоприятных исходов беременности на фоне применения ингибиторов и-α-ФНО основывается прежде всего на большей частоте преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела. При этом необходимо учитывать активность заболевания и прием других БПВП [44]. Применение других ГИБП во время беременности не может рассматриваться, имеющиеся данные по ним крайне лимитированы. ГИБП и лактация. Использование ГИБП во время лактации определяется прежде всего способностью препарата проникать в грудное молоко. К настоящему времени доказаны минимальные концентрации и-α-ФНО в грудном молоке по отношению к концентрации в материнской плазме. Так, во время лактации АДА и ИНФ выявлялись в грудном молоке в концентрации 1/100—1/200 от уровня в материнской плазме, а ЦЗМ и ЭТА — в следовых концентрациях или не обнаруживались [45—48]. Кроме того, необходимо учитывать воздействие протеолитических ферментов на крупные белковые молекулы в пищеварительном тракте ребенка. В более поздних работах доказано снижение уровня и-α-ФНО в плазме ребенка, несмотря на грудное вскармливание и продолжающееся лечение матери [49]. Полученные доказательства убедительно свидетельствуют о возможности применения и-α-ФНО после родов при продолжающемся грудном вскармливании. По остальным ГИБП информация крайне ограничена либо отсутствует. Таким образом, во время лактации возможно применение единственного класса ГИБП — и-α-ФНО (кроме, ГОЛ). Эти положения документированы в рекомендациях различных профессиональных сообществ [50—52]. В настоящее время и-α-ФНО могут использоваться в лечении РЗ при планировании беременности как у мужчин, так и у будущих матерей; не вызывает разногласий также возможность их применения в период лактации. Расширение показаний для ГИБП и прежде всего и-α-ФНО, имеющих наименьший профиль риска, нашло отражение в передовых рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2016 г. [52]. В табл. 2 представлены данные о возможности применения ГИБП согласно новым международным требованиям PLLR. Таблица 2. Применение ГИБП при планировании и во время беременности, в период лактации Применение биологических препаратов при беременности не является только терапией отчаяния при крайне высокой активности заболевания, наличии висцеральных проявлений. Крайне важна возможность назначения и-α-ФНО с целью достижения РЕМ/НАЗ на этапе подготовки к беременности, а также в период грудного вскармливания. Адекватный контроль заболевания именно в эти периоды представляет наибольшие сложности для ревматолога. При этом несомненно врачу необходимо адекватно оценивать соотношение возможного риска для матери и плода. Результаты будущих контролируемых исследований и клинический опыт в условиях более широкого применения ГИБП у больных этой категории позволят ответить на многие нерешенные вопросы. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

P A Shesternya

M M Petrova

A O Vasilyeva

References

Supplementary files