Болезнь Лафоры (миоклонус-эпилепсия Лафоры) представляет собой редкое генетическое заболевание (аутосомно-рецессивный тип наследования) с преобладанием в клинике неврологических симптомов. Особым диагностическим морфологическим признаком болезни Лафоры являются полиглюкозановые тельца, которые можно обнаружить в тканях головного мозга, сердечной мышцы, печени [1—3]. В литературе впервые как признак этой патологии эти явления описал испанский невролог и патоморфолог Гонсало Лафора (1911) при микроскопическом исследовании препаратов ткани головного мозга, полученных в результате вскрытий [1]. В последующем полиглюкозановые тельца получили название «тельца Лафоры» (Lafora bodies).
Полиглюкозановые тельца морфологически представляют собой структуры, имеющие преимущественно сферическую форму (диаметр от 2—10 до 50 мкм) и обладающие выраженной базофилией, которые можно обнаружить в клетках различных тканей как в рамках патологии, так и в условиях физиологической нормы. В случае патологических процессов полиглюкозановые тельца являются отличительной особенностью болезней накопления гликогена и дегенеративных заболеваний нервной системы, в том числе в ткани головного мозга данные структуры определяются при сосудистой деменции и сенильной деменции альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера). В условиях нормы наличие таких телец в веществе головного мозга является проявлением процессов физиологического старения [2, 4]. Полиглюкозановые тельца при нейродегенеративных заболеваниях в литературе также описаны как «крахмалоподобные тела» или «амилоидные включения» (starch-like bodies, corpora amylacea) [5]. По данным литературы [6, 7], и те и другие являются амилоидом, сходны по строению (аналогичны по форме и размерам), характеризуются идентичными особенностями окрашивания при микроскопии. Молекулярную основу данных структур составляют аберрантные полимерные соединения глюкозы — полиглюкозаны, значимо меньшая доля (4%) приходится на белок, изредка в составе отмечается повышенный уровень фосфатов [5, 8]. Аберрантные полиглюкозаны представляют собой аномально сформированные молекулы гликогена, отличающиеся наибольшей длиной цепи. Такие молекулы становятся нерастворимыми, что и определяет причину их накопления в тканях [9, 10]. Аберрантность структуры полиглюкозанов проявляется и в относительном их разнообразии в тканях.
Наблюдение болезни Лафоры
Пациентка К., 18 лет. По данным анамнеза известно, что родилась в срок 38—39 нед, с массой тела 3500 г, длиной 50 см. Беременность протекала без осложнений. Находилась на грудном вскармливании до 1 года, была привита по национальному календарю, вакцинацию переносила хорошо. Раннее психомоторное и речевое развитие соответствовали возрасту, наследственность и анамнез по неврологической патологии не отягощены.
Пациентка заболела в 2016 г. (в возрасте 12 лет), когда во время прогулки на улице впервые случился приступ судорог, отмечались потеря сознания и появление перед глазами цветных кругов. В экстренном порядке ребенок был госпитализирован, при электроэнцефалографии (ЭЭГ) зафиксирована региональная эпилептиформная активность в затылочных отведениях, по данным магнитно-резонансной томографии патологии головного мозга не обнаружено. На основании указанных результатов был поставлен диагноз: «идиопатическая затылочная фотосенситивная эпилепсия, тонико-клонические приступы с аурой», назначена терапия вальпроатами. На протяжении 2016 г. у пациентки сохранялись зрительные приступы, весной 2017 г. возобновились генерализованные тонико-клонические судороги с частотой до двух эпизодов в месяц, сопровождающиеся потерей сознания, появился тремор рук. В связи с описанными клиническими изменениями пациентке была увеличена доза вальпроатов, в схему лечения добавлен леветирацетам, однако приступы сохранялись.
В 2018 г. весной пациентка в возрасте 14 лет впервые поступила в клинику детских болезней Сибирского государственного медицинского университета (СибГМУ, Томск) с жалобами на генерализованные приступы тонико-клонических судорог с одновременной потерей сознания до 5 мин, появление распространенных мышечных подергиваний (миоклонии), нарушение походки и координации, снижение памяти, со стороны органов зрения отмечалось мелькание «цветных шариков» перед глазами. В связи с перечисленными жалобами, со слов родителей, в школе появились трудности в обучении. При обследовании в анализах крови (общий, биохимический) и мочи патологии не обнаружено. Исследование крови на наличие инфекционных заболеваний не выявило положительных результатов. При проведении ЭЭГ в мае 2018 г. регистрируются диффузно «пик-, полипик-волна», эпиактивность и фотосенситивность. В клинике с учетом симптомов, течения процесса и прогрессирования заболевания предположительно поставлен диагноз: «болезнь Лафоры (БЛ)». В июне 2018 г. была выполнена биопсия кожного лоскута с проведением патоморфологического исследования на базе патолого-анатомического отделения клиник СибГМУ. Анализ микропрепаратов, окрашенных гематоксилином и эозином и дополнительно реагентами набора красителей для PAS-реакции («ЭргоПродакшн», Россия), позволил выявить в цитоплазме клеток эпителия потовых желез множественные, интенсивно PAS-позитивные неправильной округлой формы включения (тельца Лафоры). Этот результат патоморфологического исследования стал основанием для постановки пациентке диагноза болезни Лафоры, позднее диагноз был подтвержден данными секвенирования ДНК по панели наследственных эпилепсий. По результатам генетического анализа выявлена гомозиготная мутация во 2-м экзоне гена EPM2A — лафорина (chr6:146007412G>A, rs137852915). Возможность применения биопсии кожи при диагностике болезни Лафоры и необходимость подтверждения диагноза с помощью ДНК-секвенирования были опубликованы ранее при описании данного клинического случая в журнале «Бюллетень сибирской медицины» [11]. После постановки диагноза пациентке была проведена коррекция лечения (2019 г.), однако на протяжении последующего времени отмечалось неуклонное прогрессирование болезни.
Пациентка вновь поступила в клинику СибГМУ в терапевтическое отделение из Томской противотуберкулезной больницы 12.11.21. Состояние при поступлении оценивалось как тяжелое, пациентка находилась на ИВЛ (кома, трахеостома). Из выписок в истории болезни известно, что заболела остро 20.08.21, появились признаки острого респираторного заболевания (кашель, насморк, изредка повышение температуры до 39 °C), в течение последующего месяца, со слов родителей, состояние было стабильное, удовлетворительное, лихорадка отсутствовала. Однако 06.10.21 вновь было отмечено повышение температуры до 39 °C, пациентка стала более заторможенной, участились приступы судорог, на кожных покровах появилась сыпь. Пациентка госпитализирована в ОГАУЗ «Детская больница №1». Диагноз «двусторонняя нижнедолевая интерстициальная пневмония средней степени тяжести» был выставлен по данным компьютерной томографии (признаки двусторонней пневмонии), при этом получен отрицательный результат ПЦР-теста на РНК вируса SARS-CoV-2. В стационаре пациентка получала соответствующую терапию, в том числе антибактериальную, однако состояние ухудшалось, отмечались отрицательная динамика, нарастание общемозговой симптоматики с угнетением сознания, в клинике прогрессировали явления дыхательной недостаточности. В состоянии комы пациентка находилась в отделении реанимации и интенсивной терапии.
При поступлении в клинику объективно состояние крайне тяжелое, пониженного питания, телосложение астеничное (масса тела 45 кг, рост 170 см). При осмотре: обращало внимание частое подергивание мышц лица, сознание отсутствовало, пациентка находилась на ИВЛ через трахеостому. В течение всего периода пребывания (4 койко/дня) состояние пациентки было тяжелое с отрицательной динамикой. По данным рентгенографии (от 12.11.21) в ткани легких определялись изменения, соответствующие пневмонии слева в нижней доле с признаками распада (SVIII, SIX, SX), в наддиафрагмальных отделах правого легкого дисковидный коллапс, инфильтрация легочной ткани, гиперпневматизация легочной ткани. 16.11.21 отмечено резкое ухудшение состояния с повышением температуры до 40 °C на фоне проведения физического и медикаментозного охлаждения, АД 70/40 мм рт.ст., SpO2 75%, частота сердечных сокращений до 170 в минуту, в легких дыхание аппаратное по всем легочным полям. На фоне описанных изменений зафиксирована остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия оказались неэффективными, была констатирована биологическая смерть. Тело умершей было направлено на вскрытие в патолого-анатомическое отделение клиник СибГМУ.
При макроскопическом исследовании на аутопсии обнаружены морфологические изменения в головном мозге, легких и сердечной мышце. При исследовании мозговые оболочки имели типичное строение. В ткани мозжечка, стволовой части и больших полушарий мозга на разрезах отмечались признаки выраженного отека ткани. В сером веществе базальных ядер правого полушария головного мозга определялись мелкие кистозные полостные структуры овальной формы с гладкими ровными стенками размером максимально до 5×2×3 мм. На остальном протяжении вещество головного мозга макроскопически структурное, границы белого и серого вещества сохранены. При вскрытии и исследовании органов грудной клетки отмечалось, что плевра не изменена, легкие слегка увеличены, передние отделы легких однородные, воздушные, нежно-розового цвета. В нижних долях обоих легких ткань значительно уплотнена, с явлениями выраженного отека, имела неоднородный насыщенный темно-красный цвет с наличием нечетко отграниченных мелких округлых фокусов грязно-красного и коричневато-серого цвета рыхлой консистенции до 5 мм в диаметре, с поверхности срезов стекала жидкая кровь и мутная розовато-серого цвета слегка пенистая жидкость. На аутопсии в стерильных условиях для бактериологического исследования был взят фрагмент ткани нижней доли правого легкого. Далее макроскопически отмечено, что листки перикарда не изменены, сердце конусовидной формы, эластичной консистенции, в полостях сердца жидкая кровь и желто-красного цвета эластичные сгустки крови, эндокард гладкий, блестящий. На разрезах толщина миокарда левого желудочка на уровне верхней трети составила 1,4 см, правого — 0,2 см. В миокарде межжелудочковой перегородки на 4 см ниже уровня фиброзного кольца определялся участок (размер 1×2×1 см) с нечеткими границами, в пределах которого мышечная ткань более светлая, желтовато-серого цвета, слегка западала на срезе. Миокард на остальном протяжении структурный, волокнистый, красновато-коричневого цвета, неравномерного кровенаполнения. Макроскопически на вскрытии в других органах и тканях патологических изменений, имеющих значение в танатогенезе, не обнаружено. Для микроскопического исследования были взяты фрагменты головного мозга, легких и сердца из описанных выше участков с наличием патологических изменений, а также дополнительно — фрагмент кожи аксиллярной области.
При микроскопическом исследовании в препаратах ткани головного мозга обнаружены выраженный отек, неравномерное кровенаполнение сосудов с наличием вокруг единичных артериол одиночных лимфоидных клеток и гранул гемосидерина, мелкие очаги диапедезных кровоизлияний, участки значительного разрежения вещества мозга и многочисленные микрокисты. На фоне описанных изменений на большем протяжении были выявлены располагающиеся дискретно либо в виде скоплений базофильно окрашенные структуры (включения) округлой формы различного размера. Эти структуры имели отчетливые границы, интенсивность окраски варьировала, также данные структуры имели оптически различную плотность. На большем протяжении включения представляли собой глобулы шаровидной формы с оксифильным ободком, в части полей зрения в структурах определялись признаки фрагментации, а также аналогичные структуры в виде глобул с отходящими от них в различных направлениях «лучами». В единичных полях зрения такие структуры были выявлены в цитоплазме нейронов. Описанные включения в веществе головного мозга по морфологии соответствовали тельцам Лафоры (Lafora bodies) (рис. 1). В препаратах стенки сердца эпикард на всем протяжении имел типичное строение, стенки внутриорганных сосудов были структурные, отмечались явления неравномерного кровенаполнения. В строме миокарда определялся умеренно выраженный отек, кардиомиоциты на всем протяжении имели отчетливые контуры, ядра в клетках были сохранены. На этом фоне практически на всем протяжении в цитоплазме кардиомиоцитов обнаружены тельца Лафоры. В препаратах миокарда, взятых из макроскопически определяемого в межжелудочковой перегородке нечетко отграниченного участка желтовато-серого цвета (размер 1×2×1 см), описанные включения в миоцитах выявлялись тотально, характеризовались наибольшими размерами и более выраженной интенсивностью окраски (базофильные), в некоторых полях зрения такие включения имели оптически более плотную структуру (рис. 2). Во фрагментах легочной ткани, взятых с маркировкой из верхних долей, структура была относительно сохранена. В препаратах, взятых с маркировкой из макроскопически измененных участков нижних долей обоих легких, типичное гистологическое строение ткани на всем протяжении было нарушено, на фоне выраженного отека и полнокровия определялся обильный фибринозно-гнойный экссудат с деструкцией межальвеолярных перегородок и формированием фокусов абсцедирования. Описанные таким образом изменения в ткани легких соответствовали по морфологии двусторонней нижнедолевой фибринозно-гнойной пневмонии с абсцедированием. Во фрагментах тканей других внутренних органов значимых патоморфологических изменений не обнаружено. Результат бактериологического исследования фрагмента ткани нижней доли правого легкого показал наличие обильного роста Klebsiella pneumonia, что подтвердило бактериальную этиологию воспалительного процесса в легочной ткани на момент летального исхода.
Рис. 1. Тельца Лафоры в цитоплазме нейронов и в веществе больших полушарий головного мозга.
Окраска гематоксилином и эозином. а—ж — ×10; з — ×40.
Рис. 2. Тельца Лафоры в цитоплазме кардиомиоцитов.
Окраска гематоксилином и эозином; ×10.
При микроскопическом исследовании препаратов кожи аксиллярной области при проведении PAS-реакции в эпителии протоков потовых желез были также выявлены насыщенного розового цвета тельца Лафоры (рис. 3).
Рис. 3. Тельца Лафоры в эпителии протоков потовых желез.
PAS-реакция. а — ×10; б — ×40.
Таким образом, на основании проведенного патолого-анатомического исследования тела умершей пациентки и анализа истории болезни (клинические данные и результаты лабораторно-инструментальных методов) сформулирован комбинированный диагноз по типу основной и фоновой патологии.
Основное заболевание. Внебольничная двусторонняя нижнедолевая полисегментарная фибринозно-гнойная пневмония с абсцедированием, бактериальной этиологии (результат бактериологического исследования от 22.11.21— обильный рост Klebsiella pneumonia), тяжелое течение.
Фоновое заболевание. Болезнь Лафоры: гомозиготная мутация во 2-м экзоне гена EPM2A — лафорина (chr6:146007412G>A, rs137852915); тельца Лафоры в веществе головного мозга, в том числе в цитоплазме нейронов; очаги разрежения вещества мозга с наличием «зернистых шаров»; микрокисты; неравномерно выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек; тельца Лафоры в цитоплазме кардиомиоцитов; тельца Лафоры в эпителии протоков потовых желез кожи аксиллярной области. Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия. Эпилептический миоклонус, экстрапирамидные нарушения, атаксия. Когнитивные нарушения. Умеренный смешанный тетрапарез, прогрессирующее течение. Дизартрия, нарушение глотания, тремор (клинические данные).
Осложнения. Острая дыхательная недостаточность. Трахеостомия 14.10.21. Сепсис. Полиорганная недостаточность.
Сопутствующие заболевания. Фолликулярная киста левого яичника.
Заключение
Болезнь Лафоры является фатальной формой из группы прогрессирующих миоклонических эпилепсий, частота встречаемости которых, согласно данным литературы [12], составляет около 1% от всех форм эпилепсии. Данная патология в клинической практике диагностируется редко, возраст начала болезни приходится на период от 6 до 20 лет с наибольшей частотой дебюта в 13—14 лет. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, сопровождается развитием мозжечковых нарушений и экстрапирамидных двигательных расстройств, фокальными и генерализованными эпилептическими приступами с наступлением деменции [13, 14]. Важность представленного клинического наблюдения с позиции врача-патологоанатома заключается в том, что при анализе отечественной и зарубежной литературы мы не нашли описаний болезни Лафоры с летальным исходом, в которых были бы представлены макроскопические данные аутопсии и результаты гистологического исследования измененных тканей внутренних органов с наличием специфических патоморфологических проявлений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict s of interest.