В структуре онкологической заболеваемости рак молочной железы (РМЖ) прочно удерживает 1-е место [1]. Одной из наиболее агрессивных форм является РМЖ с отеком кожи, что делает актуальным поиск оптимальной тактики лечения этой категории больных. Проведение на первом этапе системной лекарственной терапии обеспечивает возможность оперативного вмешательства в дальнейшем у большинства больных. Однако в случае неполного ответа на неоадъювантное лекарственное лечение пациенток занимает пограничное положение между первично-операбельным и первично-неоперабельным состоянием. В этом случае отсутствие рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность и оптимальность последовательности локальных методов лечения — дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и оперативного вмешательства, затрудняет стратегию лечения.

В целом результаты выживаемости пациенток с РМЖ с отеком кожи до настоящего времени остаются неудовлетворительными и достичь полного ответа как клинического, так и патоморфологического, удается не всегда. При этом анализ научной литературы свидетельствует также о том, что многие вопросы, касающиеся не только тактики лечения, но и диагностики данной категории пациенток, не систематизированы и зачастую бывают даже противоречивы.

Цель исследования — определить оптимальную тактику лечения больных РМЖ с отеком кожи и неполным ответом на неоадъювантную лекарственную терапию (НАЛТ).

Материал и методы

В исследование включено 182 пациентки с местно-распространенной первично-неоперабельной формой РМЖ с отеком кожи. Все больные получали терапию в период с 2010 по 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. После общего осмотра и физикального обследования выполнялись маммография и ультразвуковое исследование молочных желез и регионарных зон, а также стандартное обследование с целью исключения отдаленных метастазов. Всем пациенткам до начала лечения производились core-биопсия первичной опухоли с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями, тонкоигольная аспирационная биопсия метастатических лимфатических узлов для верификации N-статуса. Далее осуществлялось неоадъювантное лекарственное лечение (химио- или гормонотерапия) с последующей оценкой непосредственной эффективности согласно системе RESICT и клинически (осмотр, пальпация).

Для оценки изменения степени отека использовался следующий метод. Измерения проводились по маммографическим снимкам непосредственно до начала и по окончании лекарственного лечения. Если предположить, что площадь всей поверхности молочной железы эквивалентна половине площади поверхности сферы, то можно воспользоваться формулой: S=2 πrh (рис. 1).

Рис. 1. Половина сферы. Схема.

Предположили, что площадь локального отека будет равна площади овала, измеренной во фронтальной и сагиттальной проекциях, поэтому использовали формулу S_l=((a₁+a₂)^.(b₁+b₂))/2^.π (рис. 2).

Рис. 2. Локальный отек кожи молочной железы. Схема.

Тогда для расчета площади локального отека к общей площади поверхности кожи молочной железы можно использовать формулу:

S_l (%)=S_l/S^.100%.

При этом изменение отека оценивалось по трем критериям (по аналогии с критериями RECIST): уменьшение (частичная регрессия отека на 30% и более), прогрессирование (увеличение отека на 20% и более) и стабилизация — прочие случаи [2].

После проведенного неоадъювантного лечения резектабельность процесса оценивалась хирургами и далее принималось решение о выполнении хирургического вмешательства либо ДЛТ. В результате после НАЛТ 91 пациентка получила хирургическое лечение с последующей ДЛТ (1-я группа), 41 — радикальную лучевую терапию (РЛТ) без последующей операции (2-я группа), 50 — индукционную лучевую терапию (ИЛТ) с последующей операцией (3-я группа).

Характеристика клинического материала. В сформированных группах средний возраст больных составил 58,2±0,909 года (в 1-й группе 57,64±1,29 года, во 2-й — 60,9± 1,88 года, в 3-й — 57±1,74 года, различия недостоверны; p>0,05).

На момент установления диагноза у 172 (94,5%) пациенток был выявлен только один опухолевый узел, тогда как у 10 (5,5%) отмечалась мультицентрическая форма опухоли. Чаще всего опухоль локализовалась в верхненаружном квадранте (у 44% в 1-й группе, у 63,4% во 2-й и у 50% в 3-й; p=0,286). Средний размер опухоли составил 4,535±0,16 см (в 1-й группе 4,56±0,23 см, во 2-й — 4,68± 0,34 см, в 3-й — 4,37±0,29 см; p=0,782). Средняя площадь отека, рассчитанная по методике, описанной выше, до начала неоадъювантого лекарственного лечения составила 76,3% в 1-й группе, 73,4% во 2-й и 70,1% в 3-й (p=0,675).

У 9 (4,9%) больных отсутствовало поражение регионарных лимфатических узлов, у 96 (52,7%) пациенток был установлен статус N1, у 8 (4,3%) — N2, у 69 (37,9%) — N3. Было отмечено преобладание пациенток с IIIb и IIIc стадией (41 и 38% соответственно).

Анализ на наличие мутаций в генах BRCA1/2 был проведен у 43 (23,6%) пациенток, герминально значимая мутация выявлена у 8 (4,4%) в гене BRCA1, у 3 (1,6%) в гене BRCA2.

По гистологической форме преобладал инфильтративный рак неспецифического типа (протоковый): 174 (95,6%) больных, степень злокачественности опухоли G2 и G3 отмечена у 151 (83%) и 31 (17%) соответственно. При проведении ИГХ-исследования гиперэкспрессия Her2/neu отсутствовала у 61 (66%) пациентки в 1-й группе, у 32 (78%) во 2-й группе, у 41 (82%) в 3-й группе; p=0,119. Средний уровень Ki-67 в 1-й группе составил 51,88%, во 2-й — 44,85%, в 3-й — 45,22%. В целом уровень Ki-67 ≤20% установлен в 17,6% (32 пациентки), Ki-67 >21% — в 82,4% (150 пациенток).

При оценке распределения по молекулярно-биологическому типу оказалось, что группы сопоставимы, за исключением преобладания больных с люминальным B Her2/neu-негативным подтипом (p=0,023) во 2-й (58%) и 3-й (52%) группах по сравнению с 1-й (27%), а также преобладание пациенток с тройным негативным подтипом в 1-й группе по сравнению со 2-й (31 против 10%; p=0,004). Следовательно, при сравнении выживаемости по группам нужно делать поправку на вариант люминальный b Her2/neu-негативный и тройной негативный.

Неоадъювантная химиотерапия (в том числе в комбинации с таргетной терапией) была проведена 160 больным. Среднее число курсов составило 9,35±0,52 в 1-й группе, 7,97±0,53 во 2-й и 7,86±0,47 в 3-й; p=0,069. Гормонотерапия назначалась в 14 (15,4%) из 91 случая в 1-й группе, в 7 (17%) во 2-й и в 1 (2%) в 3-й; p=0,035. Значит, при сравнении выживаемости по группам нужно также делать поправку на данный критерий. По остальным критериям значимых различий не выявлено (таблица).

После завершения неоадъювантного лекарственного лечения проводили клиническую и рентгенологическую оценку ее эффективности, а затем определение последовательности и объема локальных методов лечения. Пациенткам, достигшим, по мнению хирургов, операбельного статуса выполняли оперативное вмешательство с последующей оценкой степени лечебного патоморфоза в первичной опухоли и регионарных лимфатических узлах. Пациенткам, не достигшим операбельного статуса, по мнению хирурга, как правило, вследствие стабилизации или прогрессирования отека проводилась ДЛТ и/или операция (с последующей оценкой степени лечебного патоморфоза).

Проведение лекарственного лечения способствовало уменьшению отека у 38 (21%) больных, из которых 22 (12,2%) были оперированы, 16 (8,8%) проводилась ДЛТ и/или операция. Стабилизация отмечалась у 133 (73%) больных (из них 66 (36,3%) были оперированы, 67 (36,7%) провели ДЛТ и/или операция). Увеличение отека отмечено у 11 (6%) больных, из которых 3 (1,6%) все равно были оперированы, остальные (4,4%) получили ДЛТ и/или операцию. Средняя величина отека кожи после НАЛТ молочной железы у больных, получивших хирургическое лечение перед ДЛТ, составила 62,3%, а у пациенток с ДЛТ после НАЛТ — 65,2% (60,2% во 2-й группе и 69,1% в 3-й группе); p=0,286.

Оперативное вмешательство было выполнено 140 (76,9%) пациенткам. В 1-й группе выполнялось оперативное вмешательство следующего объема: радикальная резекция у 9 (10%), радикальная мастэктомия у 77 (85%), радикальная мастэктомия с реконструкцией (во всех случаях с помощью экспандера) у 5 (5%). В 3-й группе использовали радикальную мастэктомию у 47 (94%), радикальную мастэктомию с реконструкцией (во всех случаях применяли экспандер) — у 3 (6%).

ДЛТ проводилась в двух вариантах: РЛТ до СОД 66 Гр или ИЛТ до СОД 50 Гр на молочную железу и зоны регионарного метастазирования с дальнейшим оперативным вмешательством.

В ходе исследования были оценены следующие параметры: 3-, 5-, 10-летняя общая выживаемость (ОВ), безрецидивная (БРВ), выживаемость без отдаленного метастазирования (ВБОМ), выживаемость без локорегионарного рецидива.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием международной статистической программы SPSS, непараметрические данные анализировали, применяя тест χ² или точный критерий Фишера, выживаемость рассчитывали методом Каплана—Мейера, различия оценивали с применением log-rank-теста. Одно- и многофакторный регрессионный анализ Cox использовали для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов, различия считали статистически достоверными при p<0,05.

Результаты

При среднем времени наблюдения 56,75±2,39 (от 7 до 139) мес, при медиане наблюдения 48,56 мес (ДИ 95% 43,2 до 56,32 мес) 100 (55%) больных из 182 живы (53(58%) из 91 в 1-й группе, 23 (56%) из 41 во 2-й, 26 (52%) из 50 в 3-й группе), в том числе 84 (46%) из 182 без признаков прогрессирования. Анализ показателей ОВ в зависимости от этапности локальных методов (рис. 3) лечения статистически значимых различий не выявил (при попарном сравнении групп p_1—2=0,387, p_1—3=0,569, p_2—3=0,873).

Рис. 3. Кривые общей выживаемости по Каплану—Мейеру.

У больных 1-й группы 3-летняя ОВ составила 78,4%, 5-летняя — 62,0%, 10-летняя — 47,8%, 2-й группы — 66,4, 56,5 и 38,2%, 3-й группы — 81,7; 62,3 и 20,7% соответственно (см. таблицу). Однако при анализе статистически значимых различий в зависимости от длительности наблюдения было выявлено некоторое преимущество при 10-летнем периоде наблюдения пациенток 1-й группы по сравнению с 3-й (p=0,017), а также отмечалась тенденция к увеличению показателей выживаемости при сравнении 1-й и 2-й групп (p=0,081).

Сравнительная характеристика пациенток

Характеристика	НАЛТ + операция + ЛТ	НАЛТ + РЛТ	НАЛТ + ИЛТ + операция	Достоверность (p) между группами
				p1—2	p1—3	p2—3	p (общая)
Средний возраст, лет	57,64±1,29	60,9± 1,88	57±1,74	0,16	0,769	0,136	0,265
Возраст, абс. (%), лет:
до 45	21 (23)	5 (12,2)	9 (18)	0,109	0,315	0,321	0,329
46—55	17 (18,7)	8 (19,6)	14 (28)	0,543	0,144	0,245	0,411
56—65	26(28,6)	14 (34,1)	17 (34)	0,328	0,314	0,581	0,726
старше 66	27 (29,7)	14 (34,1)	10 (20)	0,375	0,147	0,1	0,29
p	—	—	—	—	—	—	0,492
Сторона поражения:
правая	53	22	26	—	—	—	—
левая	38	2219	24	0,38	0,295	0,521	0,717
Размер опухолевого узла, см:	4,56±0,23	4,68± 0,34	4,37±0,29	0,773	0,607	0,485	0,782
Состояние регионарных лимфатических узлов, абс(%):
N0	6 (7)	1 (2)	2 (4)	0,301	0,413	0,575	0,557
N1	50 (55)	20 (49)	26 (52)	0,32	0,437	0,462	0,8
N2	4 (4)	3 (7)	1 (2)	0,375	0,417	0,237	0,468
N3	31 (34)	17 (42)	21 (42)	0,266	0,226	0,565	0,564
p	—	—	—	—	—	—	0,462
Стадия заболевания, абс(%):
IIIa	6 (7)	3 (7,4)	2 (4)	0,57	0,413	0,406	0,766
IIIb	55 (60)	19 (46,3)	27 (54)	0,093	0,286	0,302	0,311
IIIc	30 (33)	19 (46,3)	2 1(42)	0,101	0,188	0,419	0,287
p	—	—	—	—	—	—	0,545
Гистологический тип, абс(%):
дольковый	5 (6)	1 (3)	1 (2)	—	—	—	—
протоковый	86 (94)	40 (97)	49 (98)	0,393	0,305	0,7	0,509
Степень злокачественности, абс(%):
2-я	70 (77)	38 (93)	43 (86)	0,022	0,141	0,252	0,067
3-я	21 (23)	3 (7)	7 (14)	—	—	—	—
Иммунофенотип, абс(%):
люминальный(люм.)A	7 (8)	3 (7)	5 (10)	0,623	0,429	0,474	0,866
люм.B/Her-	25 (27)	24 (58)	26 (52)	0,001	0,003	0,341	<0,001
люм.B/Her+	12 (14)	4 (10)	4 (8)	0,404	0,262	0,526	0,616
Her2/neu +	18 (20)	6 (15)	5 (10)	0,327	0,1	0,361	0,306
тройной негативный	29 (31)	4 (10)	10 (20)	0,004	0,094	0,145	0,017
p	—	—	—	—	—	—	0,023
Неоадъювантная терапия, абс(%):
ГТ	14 (15,4)	7 (17)	1 (2)	0,496	0,01	0,014	0,035
ХТ	77 (84,6)	34 (83)	49 (98)	—	—	—	—

Примечание. Жирным шрифтом отмечена статистически значимая разница.

Среднее время наблюдения пациенток при БРВ составило 48,46±2,43 (от 2 до 138) мес. Медиана БРВ 47±8,7 мес (ДИ 95% 29,95—64,05 мес). При общем сравнении оказалось, что пациентки, которым на первом этапе выполнялась операция до ДЛТ, достоверно имели преимущества по сравнению с остальными (при попарном сравнении групп p_1—2=0,028, p_1—3=0,049, p_2—3=0,75) (рис. 4).

Рис. 4. Кривая безрецидивной выживаемости по Каплану—Мейеру.

Однако подробное сравнение за разный период наблюдения показало, что достоверные различия получены только за 5 лет: 54,7% в 1-й группе против 40,7% во 2-й (p=0,032). За 10-летний период наблюдения отмечалась тенденция к увеличению показателей (p=0,06) — 50,2% против 23,8%.

Отдаленные результаты локорегионарного контроля также оказались значимо лучше у пациенток, которым проводилась операция до ДЛТ (рис. 5).

Рис. 5. Кривая выживаемости без локорегионарного рецидива по Каплану—Мейеру (умершие пациентки цензурируются).

Показатель 5-летней выживаемости без локорегионарного рецидива в 1-й группе достиг 87,6% против 74,7% в 3-й группе (p=0,05). Кроме того, схожая тенденция отмечается за 10-летний период наблюдения — 85% в 1-й группе против 74,7% в 3-й (p=0,078), а также при аналогичных сроках между 1-й и 2-й группой (85% против 72,3%; p=0,085). При этом средний срок возникновения локорегионарного рецидива в целом составил 30,29±2,99 мес (в 1-й группе 29,50±5,99 мес, во 2-й — 33,20±5,41 мес, в 3-й — 28,67±4,42 мес; p=0,825). Наиболее значимыми факторами оказались возраст моложе 45 лет (p=0,021), длительность НАЛТ до 6 мес (p=0,009), а также метастатическое поражение не более 2 лимфатических узлов (p=0,021).

При сравнении показателей ВБОМ за разный период наблюдения получено статистически значимое преимущество только за 5-летний период в 1-й группе пациенток по сравнению с 3-й (58,4 против 41,0%; p=0,05) (рис. 6).

Рис. 6. Кривые выживаемости без отдаленного метастазирования по Каплану—Мейеру.

Обсуждение

Изменения, происходящие в опухоли молочной железы на фоне проведения НАЛТ, оцениваются практически в любой статье, однако до настоящего времени не существует метода для объективного определения степени выраженности отека кожи. Предпринимавшиеся попытки разработки системы количественного определения степени отека кожи не получили широкого применения в клинической практике (измерение толщины кожи по маммографическим снимкам, по КТ- и МРТ-данным, радиотермометрия, инфракрасная термография, пликометрия и др.) [3—13]. При этом некоторые авторы обращают внимание на факт «перелечивания» больных. Так, например, пациентки с локальным отеком кожи (классифицируемые как T4) получают максимальный объем лечения, что, однако, не происходит при опухолях большего размера, но без вовлечения кожи, т.е. не всегда обоснованно [14, 15]. Предложенный метод позволит не только дать точную характеристику в процентном соотношении до и после проведения лекарственного лечения, но и в дальнейшем поможет сформулировать критерии «локальности» поражения, что будет способствовать подбору оптимального лечения (системного или локального, а также его объемы).

Поскольку до настоящего времени нет работ, которые бы сравнивали отдаленные результаты в рамках одного исследовательского центра, то наш материал является в этом плане новаторским. В целом показатели выживаемости лечения больных в зависимости от последовательности методов локального лечения в настоящем исследовании в общем сопоставимы с международными данными [16—20]: например, в 2019 г. были опубликованы результаты лечения больных с последовательным применением НАЛТ, операции, ДЛТ. При этом результаты ОВ, БРВ, выживаемости без локорегионарного рецидива за 5 лет наблюдения составили 77; 69; 89% соответственно [16]. С другой стороны, Alvarado-Miranda и соавт. [19] в одном из наиболее крупных исследований показали, что в случае использования НАЛТ в сочетании с ДЛТ и операцией у пациенток установлена ОВ и БРВ за 5 лет наблюдения 84,2 и 76,9% соответственно. В другой работе [20] при таком подходе к лечению авторы сообщили о 5- и 10-летней ОВ, равной 75,6 и 63,9%, тогда как показатели БРВ при аналогичных сроках составили 64,5 и 52,6%. В одной из последних работ, опубликованной в 2021 г., при 10-летнем периоде наблюдения ОВ оказалась равной 52,3%, БРВ — 37% [21].

Исходя из полученных результатов, можно сделать три основных вывода:

1) сохраняющийся отек кожи не должен быть препятствием к выполнению оперативного вмешательства;

2) очередность проведения локального лечения имеет прогностическую значимость;

3) в лечении больных местно-распространенным РМЖ с отеком кожи необходимо применять именно комплексный подход (а не комбинированный).

Последний факт подтверждается в нескольких известных работах [22—25]. Безусловно, ценность каждого из методов по отдельности неоднозначно определялась в различные периоды развития онкологии. Ранее были описаны попытки их применения как в монорежиме, так и в плане комбинированного и комплексного лечения. Однако наилучшие отдаленные результаты имеют больные именно с тримодальным подходом: системное лекарственное лечение с последующим локальным (хирургическим и лучевым).

Полученные данные, касающиеся показателей отдаленных результатов в зависимости от последовательности методов локального лечения, могут послужить основой для дальнейшего изучения и определения критериев отбора пациенток для каждого конкретного типа лечения.

Заключение

Результаты исследования продемонстрировали, что сохраняющийся отек кожи не должен быть препятствием к выполнению оперативного вмешательства. При этом достоверные преимущества в показателях выживаемости при лечении таких больных показал именно комплексный (тримодальный) подход (неоадъювантная лекарственная терапия с последующим оперативным вмешательством и ДЛТ после оперативного вмешательства). Оценка предикторных и прогностических факторов поможет в дальнейшем улучшить результаты лечения пациенток, а используемая методика определения площади отека кожи позволит выработать критерии локальности для точного стадирования пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.В. Петровский, О.П. Трофимова, М.А. Фролова, М.С. Карпова, Н.В. Понедельникова, С.И. Притула

Сбор и обработка материала — В.А. Амосова

Статистическая обработка — В.А. Амосова

Написание текста — В.А. Амосова

Редактирование — М.А. Фролова, А.В. Петровский

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.