Определение частоты встречаемости III и IV степеней оссификации борозды позвоночной артерии у пациентов с аномалией Киммерле: систематизированный обзор и метаанализ

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведены систематизированный обзор и метаанализ литературы для определения частоты формирования у лиц с аномалией Киммерле с III и IV степенями оссификации борозды позвоночной артерии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен поиск статей в базах данных PubMed и eLIBRARY.RU. В 68 англоязычных статьях были исследованы данные 29 770 человек. В России популяционные исследования встречаемости аномалии Киммерле не проводились. Частота формирования аномалии Киммерле была определена при помощи одногруппового метаанализа. Взаимосвязь пола и частоты формирования аномалии Киммерле исследовали при помощи отношения шансов (ОШ). Публикационное смещение оценивали при помощи теста Эггера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Совокупная частота встречаемости полной аномалии Киммерле составила 8,6% (95% доверительный интервал (ДИ) 7,8—9,5%), однако при тесте Эггера было подтверждено публикационное смещение (t=2,102, p=0,022), которое удалось устранить делением выборок пациентов по географическим макрорегионам. Частота выявления аномалии Киммерле в Европе составила 10,1%, а в Азии — 6,5%. Совокупная частота встречаемости аномалии Киммерле с III степенью оссификации составила 7,2% (95% ДИ 4,9—10,4%). ОШ формирования аномалии Киммерле у мужчин по сравнению с женщинами составило 1,23 (95% ДИ 1,098—1,389).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Совокупная частота встречаемости аномалии Киммерле существенно зависит от региона проживания. В целом до 15,8% населения могут иметь III и IV степени оссификации борозды позвоночной артерии, которые при определенных условиях могут потребовать хирургического лечения. Формирование аномалии Киммерле более характерно для лиц мужского пола. Популяционное исследование должно быть проведено в России для уточнения частоты встречаемости III и IV степеней оссификации борозды позвоночной артерии при аномалии Киммерле среди населения.

Ключевые слова:

метаанализ

аномалия Киммерле

дугообразное отверстие

задний костный мостик

частота встречаемости аномалии Киммерле

Авторы:

Львов И.С.

ГБУЗ города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»

Лукьянчиков В.А.

ГБУЗ Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы»;
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Гринь А.А.

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

ORCID: 0000-0003-3515-8329

Алехин Е.Е.

ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы»

Рощин С.Ю.

Талыпов А.Э.

ГБУЗ города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»

Рамазанов Г.Р.

ГБУЗ Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы»

Крылов В.В.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медицинский университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;
ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения Москвы

SPIN РИНЦ: 6115-4291
ORCID: 0000-0002-2706-3496

Дата поступления:

29.08.2021

Дата принятия в печать:

05.09.2021

Список литературы:

Kim MS. Anatomical variant of atlas: arcuate foramen, occpitalization of atlas, and defect of posterior arch of atlas. Journal of Korean Neurosurgical Association. 2015;58(6):528-533. https://doi.org/10.3340/jkns.2015.58.6.528
Allen W. The Varieties of the Atlas in the Human Subject, and the Homologies of its Transverse Processes. J Anat Physiol. 1879;14(Pt 1):18-27.
Tubbs RS, Johnson PC, Shoja MM, et al. Foramen arcuale: anatomical study and review of the literature. J Neurosurg Spine. 2007;6(1):31-34. https://doi.org/10.3171/spi.2007.6.1.6
Луцик А.А., Раткин И.К., Никитин М.Н. Краниовертебральные повреждения и заболевания. Новосибирск: Издатель;1988.
Jost GF, Dailey AT. Bow hunter’s syndrome revisited: 2 new cases and literature review of 124 cases. Neurosurg Focus. 2015;38(4):E7. https://doi.org/10.3171/2015.1.FOCUS14791
Buna M, Coghlan W, deGruchy M, et al. Ponticles of the atlas: a review and clinical perspective. J Manipulative Physiol Ther. 1984;7(4):261-266.
Попелянский А.Я. Неврологическое проявление фиксации сосудисто-нервных стволов в аномальной борозде задней дуги атланта (аномалия Киммерле). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1981;81(7):985-989.
Кулагин В.Н., Михайлюкова С.С., Лантух А.В. и др. Аномалия Киммерле: аспекты диагностики и лечения основных клинических синдромов. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013;4(54):84-87.
Гуляев С.А., Кулагин В.Н., Архипенко И.В., Гуляева С.Е. Клинические проявления аномалии краниовертебральной области по варианту Киммерле и особенности их лечения. Русский Медицинский Журнал. Неврология. 2013;21(16):866-868.
Limousin CA. Foramen arcuale and syndrome of Barre-Lieou. Its surgical treatment. International orthopaedics. 1980;4(1):19-23. https://doi.org/10.1007/BF00266599
Lvov I, Lukianchikov V, Grin A, et al. Minimally invasive surgical treatment for Kimmerle anomaly. Journal of Craniovertebral Junction & Spine. 2017;8(4):359-363. https://doi.org/10.4103/jcvjs.JCVJS_73_17
Lukianchikov V, Lvov I, Grin A, et al. Minimally Invasive Surgical Treatment for Vertebral Artery Compression in a Patient with One-Sided Ponticulus Posticus and Ponticulus Lateralis. World Neurosurg. 2018;117:97-102. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.06.002
Cederberg RA, Benson BW, Nunn M, English JD. Arcuate foramen: prevalence by age, gender, and degree of calcification. Clinical Orthodontics and Research. 2000;3(3):162-167. https://doi.org/10.1034/j.1600-0544.2000.30309.x
Cho YJ. Radiological analysis of ponticulus posticus in Koreans. Yonsei Med J. 2009;50(1):45-49. https://doi.org/10.3349/ymj.2009.50.1.45
Baeesa SS, Bokhari RF, Bajunaid KM, Al-Sayyad MJ. Prevalence of the foramen arcuale of the atlas in a Saudi population. Neurosciences (Riyadh). 2012;17(4):345-351.
Chitroda PK, Katti G, Baba IA, et al. Ponticulus posticus on the posterior arch of atlas, prevalence analysis in symptomatic and asymptomatic patients of gulbarga population. J Clin Diagn Res. 2013;7(12):3044-3047. https://doi.org/10.7860/JCDR/2013/6795.3847
Elliott RE, Tanweer O. The prevalence of the ponticulus posticus (arcuate foramen) and its importance in the Goel-Harms procedure: meta-analysis and review of the literature. World Neurosurg. 2014;82(1-2):335-343. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2013.09.014
Pękala PA, Henry BM, Pękala JR, et al. Prevalence of foramen arcuale and its clinical significance: a meta-analysis of 55,985 subjects. J Neurosurg Spine. 2017;27(3):276-290. https://doi.org/10.3171/2017.1.SPINE161092
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000097
Standard country or area codes for statistical use (M49). United Nations. Department of Economic and Social Affairs. Statistics Division. Accessed 23.07.21. https://unstats.un.org/unsd/methodology/m49/
Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):557-560. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.557
Lamberty BG, Zivanović S. The retro-articular vertebral artery ring of the atlas and its significance. Acta Anat (Basel). 1973;85(1):113-122. https://doi.org/10.1159/000143987
Cakmak O, Gurdal E, Ekinci G, et al. Arcuate foramen and its clinical significance. Saudi Med J. 2005;26(9):1409-1413.
Senoglu M, Gümüşalan Y, Yüksel KZ, et al. The effect of posterior bridging of C-1 on craniovertebral junction surgery. J Neurosurg Spine. 2006;5(1):50-52. https://doi.org/10.3171/spi.2006.5.1.50
Kim KH, Park KW, Manh TH, et al. Prevalence and Morphologic Features of Ponticulus Posticus in Koreans: Analysis of 312 Radiographs and 225 Three-dimensional CT Scans. Asian Spine J. 2007;1(1):27-31. https://doi.org/10.4184/asj.2007.1.1.27
Лосев Р.З., Николенко В.Н., Шоломов И.И. и др. Диагностика и лечение больных с недостаточностью кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне. Саратовский научно-медицинский журнал. 2009;5(4):629-634.
Selby S, Garn SM, Kanareff V. The incidence and familial nature of a bony bridge on the first cervical vertebra. Am J Phys Anthropol. 1955;13(1):129-141. https://doi.org/10.1002/ajpa.1330130110
Pyo J, Lowman RM. The ponticulus posticus of the first cervical vertebra. Radiology. 1959;72(6):850-854. https://doi.org/10.1148/72.6.850
Kendrick GS, Biggs NL. Incidence of the ponticulus posticus of the first cervical vertebra between ages six to seventeen. Anat Rec. 1963;145:449-453. https://doi.org/10.1002/ar.1091450308
Romanus T, Tovi A. A variation of the atlas. Roentgenologic Incidence of a Bridge over the groove of the atlas for the vertebral artery. Acta Radiol Diagn (Stockh). 1964;2:289-297. https://doi.org/10.1177/028418516400200403
Veleanu C, Bârzu S, Pánescu S, Udroiu C. The retrotransverse groove or canal of the atlas and its significance. Acta Anat (Basel). 1977;97(4):400-402. https://doi.org/10.1159/000144760
Farman AG, Nortjé CJ, Joubert JJ. Radiographic profile of the first cervical vertebra. J Anat. 1979;128(Pt 3):595-600.
Saunders SR, Popovich F. A family study of two skeletal variants: atlas bridging and clinoid bridging. Am J Phys Anthropol. 1978;49(2):193-203. https://doi.org/10.1002/ajpa.1330490207
Taitz C, Nathan H. Some observations on the posterior and lateral bridge of the atlas. Acta Anat (Basel). 1986;127(3):212-217. https://doi.org/10.1159/000146284
Ruprecht A, Nashashibi I, Lambourne A. Ponticles of the atlas. Dentomaxillofac Radiol. 1988;17(1):67-71. https://doi.org/10.1259/dmfr.1988.0009
Ebraheim NA, Xu R, Ahmad M, Heck B. The quantitative anatomy of the vertebral artery groove of the atlas and its relation to the posterior atlantoaxial approach. Spine (Phila Pa 1976). 1998;23(3):320-323. https://doi.org/10.1097/00007632-199802010-00007
Mitchell J. The incidence of the lateral bridge of the atlas vertebra. J Anat. 1998;193(Pt 2):283-285. https://doi.org/10.1046/j.1469-7580.1998.19320283.x
Tetradis S, Kantor ML. Prevalence of skeletal and dental anomalies and normal variants seen in cephalometric and other radiographs of orthodontic patients. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1999;116(5):572-577. https://doi.org/10.1016/s0889-5406(99)70191-5
Hasan M, Shukla S, Siddiqui MS, Singh D. Posterolateral tunnels and ponticuli in human atlas vertebrae. J Anat. 2001;199(Pt 3):339-343. https://doi.org/10.1046/j.1469-7580.2001.19930339.x
Kavakli A, Aydinlioglu A, Yesilyurt H, et al. Variants and deformities of atlas vertebrae in Eastern Anatolian people. Saudi Med J. 2004;25(3):322-325.
Beck RW, Holt KR, Fox MA, Hurtgen-Grace KL. Radiographic anomalies that may alter chiropractic intervention strategies found in a New Zealand population. J Manipulative Physiol Ther. 2004;27(9):554-559. https://doi.org/10.1016/j.jmpt.2004.10.008
Young JP, Young PH, Ackermann MJ, et al. The ponticulus posticus: implications for screw insertion into the first cervical lateral mass. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(11):2495-2498.
Paraskevas G, Papaziogas B, Tsonidis C, Kapetanos G. Gross morphology of the bridges over the vertebral artery groove on the atlas. Surg Radiol Anat. 2005;27(2):129-136. https://doi.org/10.1007/s00276-004-0300-9
Simsek S, Yigitkanli K, Comert A, et al. Posterior osseous bridging of C1. J Clin Neurosci. 2008;15(6):686-688. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2007.06.004
Krishnamurthy A, Nayak SR, Khan S, et al. Arcuate foramen of atlas: incidence, phylogenetic and clinical significance. Rom J Morphol Embryol. 2007;48(3):263-266.
Gupta T. Quantitative anatomy of vertebral artery groove on the posterior arch of atlas in relation to spinal surgical procedures. Surg Radiol Anat. 2008;30(3):239-242. https://doi.org/10.1007/s00276-008-0313-x
Yamaguchi S, Eguchi K, Kiura Y, et al. Posterolateral protrusion of the vertebral artery over the posterior arch of the atlas: quantitative anatomical study using three-dimensional computed tomography angiography. J Neurosurg Spine. 2008;9(2):167-174. https://doi.org/10.3171/SPI/2008/9/8/167
Hong JT, Lee SW, Son BC, et al. Analysis of anatomical variations of bone and vascular structures around the posterior atlantal arch using three-dimensional computed tomography angiography. J Neurosurg Spine. 2008;8(3):230-236. https://doi.org/10.3171/SPI/2008/8/3/230
Awadalla AM, Fetouh FA. Morphometric analysis of the vertebral artery groove of the first cervical vertebra (atlas). Pan Arab J Neurosurg. 2009;13(66):71.
Leonardi R, Barbato E, Vichi M, Caltabiano M. Skeletal anomalies and normal variants in patients with palatally displaced canines. Angle Orthod. 2009;79(4):727-732. https://doi.org/10.2319/082408-448.1
Kaur J, Yadav Y, Agarwal S. Bony ponticles and bridges on the posterior arch of the atlas vertebra: their phylogeny, developmental basis & clinical significance. Int Med J. 2010;17(229):235.
Schilling J, Schilling A, Galdames IS. Ponticulus posticus on the Posterior Arch of Atlas, Prevalence Analysis in Asymptomatic Patients. International Journal of Morphology. 2010;28(1):317-322. 10.4067/S0717-95022010000100046
Sharma V, Chaudhary D, Mitra R. Prevalence of ponticulus posticus in Indian orthodontic patients. Dentomaxillofac Radiol. 2010;39(5):277-283. https://doi.org/10.1259/dmfr/16271087
Agrawal R, Ananthi KS, Agrawal S, Usha K. Posterior Arch of Atlas with Abnormal Foramina in South Indians. Journal of Anatomical Society of India. 2012;61(1):30-32. https://doi.org/10.1016/S0003-2778(12)80008-6
Yeom JS, Kafle D, Nguyen NQ, et al. Routine insertion of the lateral mass screw via the posterior arch for C1 fixation: feasibility and related complications. Spine J. 2012;12(6):476-483. https://doi.org/10.1016/j.spinee.2012.06.010
Gupta C, Radhakrishnan P, Souza D. A quantitative analysis of atlas vertebrae and its abnormalities. Journal of Morphological Sciences. 2013;30:77-81.
Gopal K, Kumar V, Kumar V, Agarwal W. Anatomical variations in conduit of vertebral artery in atlas. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences. 2013;2(42):8030-8037.
Elgafy H, Pompo F, Vela R, Elsamaloty HM. Ipsilateral arcuate foramen and high-riding vertebral artery: implication on C1-C2 instrumentation. Spine J. 2014;14(7):1351-1355. https://doi.org/10.1016/j.spinee.2014.01.054
Wakao N, Takeuchi M, Nishimura M, et al. Vertebral artery variations and osseous anomaly at the C1-2 level diagnosed by 3D CT angiography in normal subjects. Neuroradiology. 2014;56(10):843-849. https://doi.org/10.1007/s00234-014-1399-y
Geist JR, Geist SM, Lin LM. A cone beam CT investigation of ponticulus posticus and lateralis in children and adolescents. Dentomaxillofac Radiol. 2014;43(5):20130451. https://doi.org/10.1259/dmfr.20130451
Mudit G, Srinivas K, Satheesha R. Retrospective analysis of ponticulus posticus in Indian orthodontic patients-a lateral cephalometric study. Ethiop J Health Sci. 2014;24(4):285-290. https://doi.org/10.4314/ejhs.v24i4.2
Bayrakdar IS, Miloglu O, Altun O, et al. Cone beam computed tomography imaging of ponticulus posticus: prevalence, characteristics, and a review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014;118(6):e210-219. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2014.09.014
Khanfour AA, El Sekily NM. Relation of the vertebral artery segment from C1 to C2 vertebrae: An anatomical study. Alexandria Journal of Medicine. 2015;51(2):143-151. https://doi.org/10.1016/j.ajme.2014.05.007
Gibelli D, Cappella A, Cerutti E, et al. Prevalence of ponticulus posticus in a Northern Italian orthodontic population: a lateral cephalometric study. Surg Radiol Anat. 2016;38(3):309-312. https://doi.org/10.1007/s00276-015-1554-0
Chen CH, Chen YK, Wang CK. Prevalence of ponticuli posticus among patients referred for dental examinations by cone-beam CT. Spine J. 2015;15(6):1270-1276. https://doi.org/10.1016/j.spinee.2015.02.031
Sekerci AE, Soylu E, Arikan MP, Aglarci OS. Is there a relationship between the presence of ponticulus posticus and elongated styloid process? Clin Imaging. 2015;39(2):220-224. https://doi.org/10.1016/j.clinimag.2014.11.016
Aktas AR, Erkmen C, Ozdol C, et al. Variations of Sulcus Arteria Vertebralis and Correlation with Clinical Symptoms. J Clin Anal Med. 2015;6(6):830-834. https://doi.org/10.4328/JCAM.3725
Perez IE, Chaves AK. Frequency of Ponticulus posticus, Sella turcica bridge and clinoid enlargement in cleft lip and palate Peruvian patients: A comparative study with non-cleft patients. Int J Morphol. 2015;33(3):895-901. https://doi.org/10.4067/S0717-95022015000300015
Tambawala SS, Karjodkar FR, Sansare K, et al. Prevalence of Ponticulus Posticus on Lateral Cephalometric Radiographs, its Association with Cervicogenic Headache and a Review of Literature. World Neurosurg. 2017;103:566-575. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.04.030
Adisen MZ, Misirlioglu M. Prevalence of ponticulus posticus among patients with different dental malocclusions by digital lateral cephalogram: a comparative study. Surg Radiol Anat. 2017;39(3):293-297. https://doi.org/10.1007/s00276-016-1728-4
Lee CK, Tan TS, Chan C, Kwan MK. Is C1 lateral mass screw placement safe for the Chinese, Indians, and Malays? An analysis of 180 computed tomography scans. J Orthop Surg (Hong Kong). 2017;25(1):2309499017692683. https://doi.org/10.1177/2309499017692683
Buyuk SK, Sekerci AE, Benkli YA, Ekizer A. A survey of ponticulus posticus: Radiological analysis of atlas in an orthodontic population based on cone-beam computed tomography. Niger J Clin Pract. 2017;20(1):106-110. https://doi.org/10.4103/1119-3077.178916
Giri J, Pokharel PR, Gyawali R. How common is ponticulus posticus on lateral cephalograms? BMC Res Notes. 2017;10(1):172. Published 2017 Apr 28. https://doi.org/10.1186/s13104-017-2494-z
Vanek P, Bradac O, de Lacy P, et al. Vertebral artery and osseous anomalies characteristic at the craniocervical junction diagnosed by CT and 3D CT angiography in normal Czech population: analysis of 511 consecutive patients. Neurosurg Rev. 2017;40(3):369-376. https://doi.org/10.1007/s10143-016-0784-x
Bayrakdar IŞ, Yasa Y, Duman ŞB, et al. Cone beam computed tomography evaluation of ponticulus posticus in patients with cleft lip and palate: a retrospective radio-anatomic study. Folia Morphol (Warsz). 2018;77(1):72-78. https://doi.org/10.5603/FM.a2017.0076
IIsaji T, Yasuda M, Kawaguchi R, et al. Posterior inferior cerebellar artery with an extradural origin from the V3 segment: higher incidence on the nondominant vertebral artery. J Neurosurg Spine. 2018;28(2):154-159. https://doi.org/10.5603/FM.a2017.0076
Arslan D, Ozer MA, Govsa F, Kıtıs O. The Ponticulus Posticus as Risk Factor for Screw Insertion into the First Cervical Lateral Mass. World Neurosurg. 2018;113:579-585. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.02.100
Putrino A, Leonardi RM, Barbato E, et al. The Association between Ponticulus Posticus and Dental Agenesis: A Retrospective Study. Open Dent J. 2018;12:510-519. https://doi.org/10.2174/1874210601812010510
Lo Giudice A, Caccianiga G, Crimi S, et al. Frequency and type of ponticulus posticus in a longitudinal sample of nonorthodontically treated patients: relationship with gender, age, skeletal maturity, and skeletal malocclusion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018;126(3):291-297. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2018.05.001
Saleh A, Gruber J, Bakhsh W, et al. How Common Is the Ponticulus Posticus?: A Computed Tomography Based Analysis of 2917 Patients. Spine (Phila Pa 1976). 2018;43(8):436-441. https://doi.org/10.1097/BRS.0000000000002400
Tripodi D, Tieri M, Demartis P, et al. Ponticulus posticus: clinical and CBCT analysis in a young Italian population. Eur J Paediatr Dent. 2019;20(3):219-223. https://doi.org/10.23804/ejpd.2019.20.03.10
Ankith NV, Avinash M, Shetty AP, et al. Congenital Osseous Anomalies of the Cervical Spine: Occurrence, Morphological Characteristics, Embryological Basis and Clinical Significance: A Computed Tomography Based Study. Asian Spine J. 2019;13(4):535-543. https://doi.org/10.31616/asj.2018.0260
Dadgar S, Alimohamadi M, Rajabi N, et al. Associations among palatal impaction of canine, sella turcica bridging, and ponticulus posticus (atlas arcuate foramen). Surg Radiol Anat. 2021;43(1):93-99. https://doi.org/10.1007/s00276-020-02548-x
Ozturk T, Atilla AO, Yagci A. Cervicovertebral anomalies and/or normal variants in patients with congenitally bilateral absent maxillary lateral incisors. Angle Orthod. 2020;90(3):383-389. https://doi.org/10.2319/061919-418.1

Закрыть метаданные

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65532:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65533:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65532:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65531:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65520:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:68614:"

Аномалией Киммерле (АК) называют экзостозы между задневерхним краем боковой массы C_I позвонка и дужкой атланта в области борозды позвоночной артерии (ПА) [1]. Данная аномалия впервые была описана более 140 лет назад [2] и представлена в большом количестве анатомических и клинических работ. К настоящему времени можно рассматривать ponticulus posticus (задний мостик) как один из анатомических вариантов развития C_I позвонка, у большинства людей практически бессимптомный [3]. Клинические проявления могут быть обусловлены ирритацией симпатических волокон и C_I корешка на фоне сдавления в условиях замкнутого пространства, характерного для АК, а в исключительных случаях — нарушением гемодинамики в ПА с развитием «Bow-hunter syndrome» («синдром лучника»). Данный синдром имеет специфические клинические проявления, самым распространенным из которых является головокружение, вызванное обратимым спазмом или стенозом доминантной ПА при повороте головы [4, 5]. Большинство пациентов с клиническими проявлениями ponticulus posticus могут быть пролечены с применением различных методов консервативной терапии [6—9], тем не менее у ряда пациентов данная тактика может быть неэффективной. Непрерывное прогрессирование клинических проявлений АК и отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение длительного времени являются показанием к хирургическому вмешательству, которое может привести к значительному улучшению состояния более чем у 90% таких пациентов [10—12]. Хирургическое лечение целесообразно только при некоторых типах АК. Так, в соответствии с классификацией R. Cederberg и соавт. [13], выделяют 4 степени оссификации борозды ПА при АК. По данным ряда исследований, только оссификации III и IV степени могут быть клинически значимыми [14, 15].

Опубликованные серии наблюдений АК предоставляют совершенно разные данные встречаемости аномалии: от 5,2 [14] до 68,4% [16]. К настоящему времени опубликованы 2 метаанализа, посвященные определению встречаемости АК у населения [17, 18]. Данные исследования имеют существенные недостатки. В частности, АК разделяются только на полную и неполную, смешивая клинически значимые и незначимые степени оссификации в одну выборку. Тем не менее только пациенты с III и IV степенями оссификации могут являться потенциальными кандидатами для хирургического лечения [14, 15].

Цель исследования — провести систематизированный обзор и метаанализ литературы для определения частоты формирования у лиц с АК с III и IV степенями оссификации борозды ПА в соответствии с классификацией R. Cederberg и соавт. Полученные данные необходимы для проведения дальнейших проспективных исследований по встречаемости АК у пациентов неврологических отделений и понимания потребности в хирургической помощи данной категории больных.

Материал и методы

Систематизированный обзор был выполнен в соответствии с рекомендациями, отраженными в Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [19]. Поиск в базе данных PubMed (разделы «MEDLINE» и «Dental journals») был выполнен при помощи запроса: posticus[Title/Abstract] OR ponticulus[Title/Abstract] OR Kimmerle[Title/Abstract] OR arcuale[Title/Abstract] OR atlantoideum[Title/Abstract] OR retroarticular[Title/Abstract] OR retrocondylar[Title/Abstract] OR atlantoid[Title/Abstract]. Для поиска русскоязычных статей в системе eLIBRARY.RU после применения фильтра на тематику (неврология, нейрохирургия, нормальная и патологическая анатомия) этот запрос был дополнен следующей комбинацией слов: «Киммерле», «мостик атланта».

Критерии включения: наличие в доступе полнотекстовой версии статьи на английском или русском языках; серия наблюдений не менее 20 пациентов; указание на число пациентов, а не сторон C_I позвонка при определении частоты АК; отсутствие у пациентов аномалий развития костей черепа, неба. Все статьи, не соответствующие данным критериям, были исключены из исследования. Алгоритм поиска и выбора статей представлен на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм поиска и отбора статей.

Данные из каждой статьи заносили в соответствующую ячейку Microsoft Excel. Если соответствующая информация в тексте статьи отсутствовала, ячейки помечали как «нет данных». Базовая информация включала материал исследования (рентгенограммы, КТ, анатомические препараты), страну и макрорегион [20], в котором была сформирована выборка, размер выборки, средний возраст пациентов, минимальный и максимальный возраст больных, распределение по полу. Основной блок данных содержал информацию о распределении пациентов по степеням оссификации борозды ПА согласно классификации R. Cederberg и соавт. (рис. 2) [13].

Рис. 2. КТ-снимки в 3D-реконструкции классов АК.

а — I класс: нет оссификации связки над бороздой ПА; б — II класс: оссификация менее чем ¹/₂ борозды ПА; в — III класс: оссификация равна или больше ¹/₂ борозды ПА; г — IV класс: полная оссификация, образующая дугу над бороздой ПА.

Статистический анализ. Полученные данные обрабатывали при помощи программы Microsoft Excel. Сравнение проводили с применением описательных методов статистики. Метаанализ был выполнен в программе Comprehensive Meta-analysis version 2.2.064 («Biostat», Englewood, NJ, США). Оценку гетерогенности проводили при помощи теста I². Если параметр I² был <50%, гетерогенность считали низкой, 50—75% — умеренной, >75% — высокой [21]. Если не было доказательств статистической гетерогенности между исследованиями (I²<40%), использовалась модель с фиксированными эффектами. В остальных случаях применялась модель случайных эффектов (Der Simonian и Laird). Публикационное смещение признавалось в случае p<0,05 при проведении теста Эггера. Связь пола и частоты формирования АК устанавливали при помощи отношения шансов (ОШ). В случае, если ОШ было более 1,0 в пределах 95% доверительного интервала (ДИ), разницу считали статистически достоверной. Для сравнения частоты формирования АК в различных группах исследований использовали тест Краскела—Уоллиса. При значении p<0,05 разница признавалась статистически достоверной.

Результаты

Начальный поиск в базах данных и изучение списка литературы опубликованного метаанализа [18] выявили 430 публикаций. После применения фильтра на возраст и язык оставшиеся статьи были просмотрены. В результате начального поиска были отобраны 93 исследования для изучения полнотекстовых версий. Всего 68 работ соответствовали необходимым критериям и были включены в настоящее исследование (см. рис. 1).

В 68 статьях поиск АК был проведен у 29 770 пациентов (табл. 1). В 21 работе (4914 наблюдений) поиск ponticulus posticus проводили на анатомических препаратах, в 31 (14 048 пациентов) — на боковых рентгенограммах, в 22 (10 808 больных) — на основании КТ шейного отдела позвоночника. В 3 из 68 исследований [22—24] изучали серию анатомических препаратов и выборку рентгенограмм, в 2 [14, 25] — рентгенограммы и данные КТ.

Таблица 1. Исследуемые параметры в статьях, включенных в настоящее исследование

Источник

Макрорегион

Материал

Размер выборки

Мужчин всего/ с АК

Женщин всего/ с АК

Всего пациентов с АК

Пациенты с IV степенью оссификации

Пациенты с III степенью оссификации

Selby и соавт. [27]

Северная Америка

306

128/39

178/44

н.д.

Pyo и Lowman [28]

Северная Америка

300

130/н.д.

170/н.д.

н.д.

Kendrick и Biggs [29]

Северная Америка

353

164/24

189/32

н.д.

Romanus и Tovi [30]

Европа

105

54/н.д.

51/н.д.

Lamberty и Zivanović [22]

Европа

Анат.

н.д.

Lamberty и Zivanović [22]

Европа

990

н.д.

135

н.д.

Veleanu и соавт. [31]

Европа

Анат.

н.д.

Farman и соавт. [32]

Африка

220

104/38

116/49

192

Saunders и Popovich [33]

Европа

592

296/94

296/79

173

н.д.

Taitz и Nathan [34]

Азия

Анат.

672

н.д.

227

н.д.

Ruprecht и соавт. [35]

Азия

419

183/65

236/73

138

Ebraheim и соавт. [36]

Северная Америка

Анат.

28/н.д.

22/н.д.

н.д.

Mitchel и соавт. [37]

Африка

Анат.

1354

973/н.д.

381/н.д.

н.д.

180

н.д.

Tetradis и Kantor [38]

Северная Америка

325

134/н.д.

191/н.д.

115

н.д.

Cederberg и соавт. [13]

Северная Америка

255

114/н.д.

141/н.д.

Hasan и соавт. [39]

Азия

Анат.

350

н.д.

Kavakli и соавт. [40]

Европа

Анат.

н.д.

Beck и соавт. [41]

Полинезия

847

407/н.д.

440/н.д.

н.д.

115

н.д.

Young и соавт. [42]

Северная Америка

Анат.

н.д.

Cakmak и соавт. [23]

Европа

Анат.

н.д.

Cakmak и соавт. [23]

Европа

416

132/н.д.

284/н.д.

н.д.

Paraskevas и соавт. [43]

Европа

Анат.

176

90/32

86/29

Senoglu и соавт. [24]

Европа

Анат.

166

н.д.

Senoglu и соавт. [24]

Европа

172

144/н.д.

28/н.д.

н.д.

Tubbs и соавт. [3]

Северная Америка

Анат.

39/н.д.

21/н.д.

н.д.

Simsek и соавт. [44]

Европа

Анат.

158

н.д.

Kim и соавт. [25]

Азия

КТ

225

146/37

79/21

н.д.

Kim и соавт. [25]

Азия

312

117/19

195/25

н.д.

Krishnamurthy и соавт. [45]

Азия

Анат.

1044

н.д.

144

н.д.

Gupta [46]

Азия

Анат.

н.д.

Yamaguchi и соавт. [47]

Азия

КТ

140

н.д.

Hong и соавт. [48]

Азия

КТ

1013

446/86

567/72

158

Таблица 1. Исследуемые параметры в статьях, включенных в настоящее исследование. (Окончание)

Источник

Макрорегион

Материал

Размер выборки

Мужчин всего/ с АК

Женщин всего/ с АК

Всего пациентов с АК

Пациенты с IV степенью оссификации

Пациенты с III степенью оссификации

Awadalla и Fetouh [49]

Африка

Анат.

н.д.

Leonardi и соавт. [50]

Европа

108

16/н.д.

22/н.д.

н.д.

Cho [14]

Азия

155

н.д.

Chitroda и соавт. [16]

Азия

КТ

200

100/14

100/17

Kaur и соавт. [51]

Азия

Анат.

н.д.

Schilling и соавт. [52]

Южная Америка

436

173/38

263/46

н.д.

Sharma и соавт. [53]

Азия

858

300/16

558/21

н.д.

Agrawal и соавт. [54]

Азия

Анат.

н.д.

Yeom и соавт. [55]

Азия

КТ

19/н.д.

33/н.д.

н.д.

Baeesa и соавт. [15]

Азия

КТ

453

255/н.д.

198/н.д.

217

Gupta и соавт. [56]

Азия

Анат.

н.д.

Gopal и соавт. [57]

Азия

Анат.

300

н.д.

Chitroda и соавт. [16]

Азия

500

266/144

234/158

342

н.д.

Elgafy и соавт. [58]

Северная Америка

КТ

100

51/н.д.

49/н.д.

н.д.

Wakao и соавт. [59]

Азия

КТ

387

269/н.д.

118/н.д.

н.д.

Geist и соавт. [60]

Северная Америка

576

271/84

305/67

151

н.д.

Mudit и соавт. [61]

Азия

650

290/30

360/42

н.д.

Bayrakdar и соавт. [62]

Европа

КТ

730

277/54

453/73

127

н.д.

Khanfour и El Sekily [63]

Африка

Анат.

н.д.

Gibelli и соавт. [64]

Европа

221

91/18

130/19

н.д.

Chen и соавт. [65]

Азия

500

235/23

265/12

н.д.

Sekerci и соавт. [66]

Европа

КТ

542

247/105

295/108

213

н.д.

Aktas и соавт. [67]

Европа

КТ

719

423/158

296/88

215

106

н.д.

Perez и Chavez [68]

Южная Америка

1056

457/108

599/101

209

н.д.

Tambawala и соавт. [69]

Азия

500

221/29

279/50

н.д.

Adisen и Misirlioglu [70]

Европа

1246

522/119

724/115

234

120

н.д.

Lee и соавт. [71]

Азия

КТ

360

180/н.д.

н.д.

Buyuk и соавт. [72]

Европа

КТ

374

148/63

226/98

161

н.д.

Giri и соавт. [73]

Азия

414

168/54

246/94

148

н.д.

Vanek и соавт. [74]

Европа

КТ

511

328/н.д.

183/н.д.

н.д.

Bayrakdar и соавт. [75]

Европа

КТ

108

59/н.д.

49/н.д.

н.д.

Isaji и соавт. [76]

Азия

КТ

142

76/н.д.

66/н.д.

н.д.

Bayrakdar и соавт. [75]

Европа

КТ

181

77/38

104/28

н.д.

Arslan et al. [77]

Европа

КТ

200

112/н.д.

88/н.д.

н.д.

Putrino и соавт. [78]

Европа

350

160/30

190/27

н.д.

Lo Giudice и соавт. [79]

Европа

734

378/52

356/41

н.д.

Основные демографические показатели были отражены в 52 статьях. В них мужчин было 11 651 (48,1%), женщин — 12 563 (51,9%). Средний возраст составил 32,1 года. Всего АК с II, III и IV степенями оссификации борозды ПА была выявлена в 5730 (19,3%) наблюдениях.

Согласно географической локации, большинство исследуемых выборок принадлежало азиатскому (26 статей, 10 802 человека) и европейскому (24 работы, 9686 человек) макрорегионам. Третья по размеру выборка была из Северной Америки (6760 человек). Четыре исследования (1675 объектов) были из африканского макрорегиона, одно (847 человек) — из Океании.

Метаанализ частоты встречаемости пациентов с IV степенью оссификации борозды ПА

Указание на встречаемость АК с IV степенью оссификации борозды ПА было в 68 статьях. Параметр I² составил 85,3%, в связи с чем для метаанализа применяли модель случайных эффектов. Совокупная частота встречаемости составила 8,6% (95% ДИ 7,8—9,5%) (рис. 3). Наличие публикационного смещения было подтверждено тестом Эггера (t=2,102, p=0,022).

Рис. 3. Форест-плот, демонстрирующий совокупную частоту встречаемости пациентов с IV степенью оссификации борозды ПА.

Для устранения публикационного смещения все работы были разбиты на группы в зависимости от способа выявления АК или географического макрорегиона. Публикационное смещение отсутствовало в группах исследований из Азиатского и Европейского макрорегионов, несмотря на высокую степень гетерогенности. Выделение групп в зависимости от способа визуализации АК на наличие публикационного смещения не повлияло (табл. 2). Статистический анализ с применением непараметрических методов статистики показал меньшую частоту встречаемости АК с IV степенью оссификации в исследованиях из Азиатского макрорегиона (тест Краскела—Уоллиса, p=0,0012). Статистически достоверной разницы для Европейского, Североамериканского и Африканского макрорегионов выявлено не было (тест Краскела—Уоллиса, p=0,472).

Таблица 2. Результаты метаанализа совокупной частоты встречаемости IV степени оссификации АК в зависимости от метода визуализации и географического макрорегиона

Группа статей	Совокупная частота встречаемости (95% ДИ)	Степень гетерогенности (I²)	Публикационное смещение	Тест Эггера, p
Все исследования (n=68)	8,6% (7,8—9,5%)	Высокая (85,3%)	Да	0,022
Материал исследования
Анат. и (n=21)	8,7% (7,1—10,5%)	Умеренная (66,5%)	Да	0,023
Rg (n=31)	8,3% (7,3—9,4%)	Высокая (79,4%)	Да	0,022
КТ (n=21)	9,2% (7,5—11,3%)	Высокая (90,6%)	Да	0,0005
Географические макрорегионы
Азия (n=27)	6,5% (5,5—7,7%)	Высокая (79,3%)	Нет	0,06
Европа (n=27)	10,1% (8,9—11,4%)	Высокая (73,8%)	Нет	0,13
Северная Америка (n=11)	10,9% (8,6—13,7%)	Высокая (80,1%)	Да	0,004
Африка (n=4)	8,8% (5,1—14,7%)	Высокая (70,9%)	Да	0,054

Метаанализ частоты встречаемости пациентов с III степенью оссификации борозды ПА

Несмотря на то что понятие «неполного мостика» было представлено во всех исследованных статьях, четко выделить III степень оссификации оказалось возможным только в 10 из них. Уровень гетерогенности был высоким (I²=88,8), поэтому для метаанализа была также выбрана модель случайных эффектов. Совокупная частота встречаемости составила 7,2% (95% ДИ 4,9—10,4%) (рис. 4). Тест Эггера продемонстрировал отсутствие публикационного смещения (t=0,89, p=0,20).

Рис. 4. Форест-плот, демонстрирующий совокупную частоту встречаемости пациентов с III степенью оссификации борозды ПА.

Метаанализ зависимости частоты формирования АК от пола

Распределение пациентов с АК и без нее по полу было представлено в 30 работах. Так, АК в виде полных или неполных мостиков была выявлена у 2053 (25,4%) из 8087 мужчин и у 1991 (20,4%) из 9757 женщин. Гетерогенность исследований была умеренной (I²=55,3%). ОШ составило 1,23 (95% ДИ 1,098—1,389), что свидетельствует о статистической достоверности более частого формирования АК у мужчин (рис. 5). Тест Эггера продемонстрировал отсутствие публикационного смещения (t=1,35, p=0,10).

Рис. 5. Форест-плот, демонстрирующий ОШ развития АК у мужчин по сравнению с женщинами.

Обсуждение

Вопрос встречаемости клинически значимой АК в популяции до сих пор остается окончательно не решенным. По имеющимся данным, именно III и IV степени оссификации могут играть роль в клинической картине у пациентов, которым ранее был поставлен диагноз «вертебрально-базилярная недостаточность» [13—15]. Основные клинические проявления при АК могут быть обусловлены 3 основными факторами. Первый фактор — ирритация симпатического периартериального сплетения (так называемого n. vertebralis) в условиях замкнутого пространства в области аномалии [26], результатом которой может стать спазм сосудов вертебральнобазилярной системы (ВБС) вплоть до транзиторной ишемической картины в ВБС. Второй фактор — в редких случаях механическая компрессия ПА в костном кольце при поворотах головы в стороны [4, 5], следствием которой является ишемия ВБС. Третьим фактором может быть ирритация корешка C_I с развитием цервикогенных головных болей [23]. Консервативная терапия в вышеуказанных случаях может быть неэффективной или иметь непродолжительный эффект и служить поводом к оперативному вмешательству.

Накопленный опыт [12] свидетельствует о высокой эффективности хирургического лечения у таких пациентов. В то же время высокая частота встречаемости АК у здорового населения отмечена в более чем 100 исследованиях. К настоящему времени опубликованы два метаанализа, аккумулирующих данные по встречаемости АК. Эти метаанализы не лишены определенных недостатков и их использование клиницистами может быть ограничено. Так, R. Elliott и O. Tanweer [17] вообще не разделяли АК по степеням оссификации и посчитали совокупную частоту встречаемости для всех видов АК, которая составила 18,1% (95% ДИ 15,7—20,8%). В исследовании не обнаружена достоверная связь развития АК с полом или регионом проживания в исследуемой выборке. Также, несмотря на отсутствие гетерогенности в вошедших в метаанализ статьях, не анализировалось наличие или отсутствие публикационного смещения.

Метаанализ P. Pękala и соавт. [18] был более развернутым и содержал данные 127 исследований и более чем 55 тыс. человек. В то же время стремление включить в метаанализ максимальное количество исследований послужило причиной некорректного отбора статей. Так, авторы включили в анализ анатомические исследования, в которых было предоставлено общее количество мостиков на всех пациентов, в то время как у одного больного может быть более одного мостика. Также детальный анализ показал, что некоторые авторы представленных в метаанализе публикаций включали в число пациентов с АК случаи формирования ponticulus lateralis, что также может влиять на результаты. Статья P. Pękala и соавт. содержит статистический анализ выборки с аномалией развития костей лицевого скелета, а также мягкого неба. Между тем большая часть авторов вошедших в анализ работ считали это критерием исключения из своего популяционного исследования. P. Pękala и соавт. впервые провели раздельный подсчет совокупной частоты встречаемости полной и неполной АК. В то же время авторы смешивали в одну выборку потенциально значимую для клинической картины III степень и абсолютно незначимую II степень оссификации, в связи с чем представленные цифры встречаемости неполной АК не имеют значения в клинической работе. Авторы подчеркивали высокую гетерогенность включенных исследований, тем не менее данный факт не был обсужден, в то же время наличие публикационного смещения также не проверялось.

В настоящий метаанализ вошло всего 68 статей. Меньшее количество исследований объясняется тремя причинами. Во-первых, нами применены более жесткие критерии включения с целью получения более точных данных о встречаемости АК. Во-вторых, включены исследования только на русском или английском языках, чтобы обеспечить корректное восприятие представленного материала. В-третьих, нами была использована только англоязычная база данных PubMed. В результате метаанализа совокупная частота полной АК (IV степень по Cederberg) составила 8,6% (95% ДИ 7,8—9,5%), что несколько ниже цифр, представленных P. Pękala и соавт., — 9,0% (95% ДИ 8,0—10,0%). Нами продемонстрированы достаточно высокая гетерогенность исследований и наличие публикационного смещения, что говорит о возможной неточности этих цифр. Группировка исследований в зависимости от метода визуализации АК не повлияла ни на степень гетерогенности, ни на публикационное смещение. Устранить данные недостатки позволило лишь деление на группы по территориальному признаку. Так, публикационное смещение отсутствовало для выборок европейского и азиатского макрорегионов, что позволяет считать эти данные более точными, несмотря на лишь незначительное снижение уровня гетерогенности исследований. Возможно, разделение по расовой принадлежности позволило бы получить более однородные данные, однако подобных работ для проведения метаанализа опубликовано недостаточно. Также нами установлена статистически достоверная разница в совокупной частоте встречаемости полной АК в зависимости от территории проживания — у жителей Азии она встречалась существенно реже, что также косвенно может свидетельствовать о необходимости формирования групп по расовому признаку. Следует отметить, что ни одной работы из России, посвященной исследованию встречаемости АК у населения, в литературе нами не обнаружено.

Указание на III степень оссификации борозды ПА выявлено в 10 статьях, что позволило впервые подсчитать совокупную частоту встречаемости, которая составила 7,2% (95% ДИ 4,9—10,4%). Несмотря на сохраняющуюся гетерогенность, публикационное смещение для этой выборки статей отсутствовало, что говорит о более корректном формировании пула статей.

Еще одним результатом метаанализа стала наглядная демонстрация превалирования АК у мужчин. Относительно низкая гетерогенность исследований и отсутствие публикационного смещения свидетельствуют об относительной точности полученных данных.

Анализ большого пула статей (см. рис. 1), посвященных АК, выявил две проблемы, требующие дальнейшего изучения. Во-первых, по имеющимся данным [16, 23], выявлено статистически значимое превалирование АК у пациентов с головными болями и мигренью. Тем не менее встречаемость АК у пациентов неврологического отделения и ее роль в развитии острых нарушений мозгового кровообращения в ВБС до сих пор неизвестны и требуют дальнейшего изучения. Во-вторых, в данной работе нами установлено, что встречаемость АК у населения является достаточно вариативным параметром и достоверно зависит от региона проживания пациента. Популяционных исследований в РФ не проводилось, соответственно неизвестно, с какими цифрами сравнивать встречаемость пациентов с АК в неврологическом отделении.

Заключение

Совокупная частота встречаемости полной АК существенно зависит от региона проживания и в среднем составляет 8,6%. Для III степени оссификации борозды ПА частота встречаемости достигает 7,2%. Формирование АК более характерно для лиц мужского пола. В целом 15,8% населения могут иметь III и IV степени оссификации борозды ПА, которые в определенных условиях могут потребовать хирургического лечения. В Российской Федерации также должно быть проведено популяционное исследование для уточнения частоты встречаемости III и IV степеней оссификации борозды ПА при АК среди населения, с последующим изучением встречаемости АК у симптомных больных и определением потребности в хирургическом лечении данной категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Войдите на сайт, используя вашу учетную запись в одном из сервисов

Войти

Зарегистрироваться

Регистрация

Фамилия

Имя

Отчество

E-mail

Телефон

Адрес

Страна

Индекс

Город

Край

Улица

Дом

Квартира

Название юридического лица

ИНН

КПП

Пароль

Повторите пароль

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.