Цереброваскулярные заболевания являются одной из актуальных проблем современного здравоохранения во всем мире. Морфометрические исследования головного мозга показали, что примерно 85% объема сосудистого русла мозга приходится на венозные сосуды, 10% — на артерии и около 5% — на капилляры [1]. Венозная система, играя важную роль в развитии компенсаторных реакций, направленных на обеспечение постоянства мозгового кровотока, остается недостаточно изученной [1]. Тромбозы церебральных венозных синусов (ЦВТ) — это особая анатомическая локализация венозного тромбоза и особого типа инсульта, менее распространенного и совершенно отличного от артериального инсульта [2, 3]. По данным литературы, частота ЦВТ составляет 1,3 случая на 100 тыс. взрослого населения в год [4].
Заболевание возможно в любом возрасте, однако значительно чаще ЦВТ диагностируется у женщин молодого или среднего возраста, реже — пожилого и старческого, что часто связано с беременностью, послеродовым периодом и приемом оральных контрацептивов [5]. По данным исследования International Study on Cerebral Veins and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT), чаще тромбируются верхний сагиттальный синус — 62% случаев, затем поперечные синусы — 41—45%, и третье место по частоте занимают глубокие и кортикальные вены — 18 и 17% соответственно. Реже тромбируются внутренние яремные вены. В 1/3 случаев поражаются 2 синуса и более [6].
Значительный полиморфизм клинических проявлений, отсутствие патогномоничных признаков, а также разнообразие вариантов начала, течения, локализации тромбоза создают трудности для клинического распознавания ЦВТ. Своевременная диагностика является основным условием, которое определяет эффективность лечения, качество жизни пациентов, уменьшение последствий ЦВТ. Несмотря на современные методы диагностики, часто диагноз устанавливается поздно в связи с широким разнообразием клинических проявлений. Нейровизуализация является основным методом диагностики ЦВТ. При КТ диагноз устанавливается примерно у 20% больных. «Золотым стандартом» диагностики ЦВТ являются МРТ и МР-венография (МРВ) [7].
В клинике накоплен опыт диагностики и лечения пациентов с ЦВТ, вызванных неинфекционными процессами.
Цель исследования — изучить этиопатогенетические и клинические особенности церебральнх венозных тромбозов.
Материал и методы
В неврологическом центре ГБУЗ «Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» МЗ КК (ГБУЗ «НИИ-ККБ №1») за период с 2015—2020 гг. пролечены 25 пациентов (22 женщины и 3 мужчин) с диагнозом по МКБ-10 I67.6 Негнойный тромбоз внутричерепной венозной системы. У всех пациентов было проведено детальное изучение жалоб, данных анамнеза жизни, клинической картины заболевания, неврологического статуса, лабораторных анализов: общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы (фибриноген, международное нормализованное отношение — МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), D-димер, растворимый фибрин-мономерный комплекс (РФМК), специфических анализов для определения генеза заболевания (определение уровня гомоцистеина, анализ на антифосфолипидный синдром (АФС): волчаночный антикоагулянт, антикардиолипидные антитела; антитела к двухцепочной ДНК, антинейтрофильные цитоплазматические антитела; антинуклеарные антитела, уровни комплемента (C3, C4); анализ на полиморфизм генов свертывающей системы крови, тромбоцитарного звена и фолатного цикла. Для диагностики ЦВТ проводили инструментальные исследования (КТ головного мозга, МРТ головного мозга+МРВ). Все пациенты осмотрены офтальмологом, кардиологом, ревматологом, ЛОР-врачом, нейрохирургом с целью исключения септического характера ЦВТ и выявления сопутствующих заболеваний.
Результаты
Большинство заболевших были женщины — 22 (88%), средний возраст 36 лет. Все (n=25) пациенты обратились самостоятельно или были доставлены бригадой скорой медицинской помощи в приемное отделение ГБУЗ «НИИ-ККБ №1» с жалобами на головную боль различной интенсивности, преимущественно в лобно-теменной области, боли в глазных яблоках, светобоязнь, тошноту. У 2 женщин в анамнезе проводилась гормональная заместительная терапия (прием оральных контрацептивов), у 1 пациентки ЦВТ развился через 1 нед после родов. Из сопутствующих заболеваний у 4 (16%) пациентов была выявлена гипертоническая болезнь 3-й степени; у 2 (8%) — сахарный диабет 2-го типа; у 2 (8%) — первичный гипертиреоз.
У 18 (72%) пациентов единственным клиническим признаком ЦВТ была головная боль. При помощи МРВ установлены следующие локализации ЦВТ: поперечного синуса — у 10 (40%) пациентов, сигмовидного синуса — у 2 (8%), сигмовидного и поперечного синуса — у 5 (20%), поперечного и верхнего сагиттального синуса — у 3 (12%), сигмовидного и поперечного синусов, верхнего сагиттального с формированием венозного инфаркта с геморрагической трансформацией — у 5 (20%).
При анализе результатов лабораторного исследования чаще всего были выявлены изменения в коагулограмме в виде повышения АЧТВ, фибриногена, D-димера, обнаружены маркеры АФС (волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипинам). У 3 (12%) пациентов выявлено повышение показателей уровня D-димера, у 2 (8%) — РФМК, у 6 (24%) — АЧТВ, у 5 (20%) — ПТВ. В 60% (n=15) случаев была выявлена наследственно обусловленная тромбофилическая предрасположенность в виде мутаций генов свертывающей системы крови тромбоцитарного звена и фолатного цикла (см. таблицу), при этом у 2 (8%) пациентов наблюдалась гипергомоцистеинемия.
Частота выявления полиморфизма генов — маркеров тромбофилии у обследованных пациентов
| Ген: мутация | Число пациентов с выявленной мутацией (n (%)) | Гетерозиготное носительство (n (%)) | Гомозиготное носительство патологического гена (n (%)) |
| F2: 20210 G>A | 3 (12) | 3 (100) | |
| F7: 10976 G>A | 4 (16) | 4 (100) | |
| F13: G>T | 5 (20) | 5 (100) | |
| PAI-1 675 5G>4G | 11 (44) | 7 (63,6) | 4 (36,3) |
| FBG: 455 G>A | 3 (12) | 3 (100) | |
| ITGA2: 807 C>T | 6 (24) | 4 (66,6) | 2 (33,3) |
| ITGB3: 1565 T>C | 5 (20) | 4 (80) | 1 (20) |
| MTHFR: 677 C>T | 4 (16) | 2 (50) | 2 (50) |
| MTHFR: 1298 A>C | 4 (16) | 4 (100) | |
| MTR: 2756 A>G | 8 (32) | 3 (37,5) | 5 (62,5) |
| MTRR: 66 A>G | 10 (40) | 6 (60) | 4 (40) |
У 13 (86,6%) пациентов выявлен множественный полиморфизм генов свертывающей системы крови (более 4 мутаций). Л.А. Белова и соавт. считают, что наследственные формы тромбофилии существенно повышают риск развития наследственных ЦВТ [8].
Лечебная тактика включала проведение антикоагулянтной (низкомолекулярными гепаринами — эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки подкожно в течение 7 дней с последующим переходом на оральные антикоагулянты (варфарин)), нейропротективной терапии, при наличии неврологического дефицита — реабилитационные мероприятия в рамках лечебной физкультуры, иглорефлексотерапии, физиотерапии, психологической, логопедической коррекции.
Во всех случаях у пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения интенсивности головной боли или полного регресса цефалгии, неврологическая симптоматика регрессировала у 20 (80%) пациентов, летальных случаев не было. Все пациенты были выписаны для дальнейшего лечения под наблюдением специалистов по месту жительства в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить прием варфарина в индивидуально подобранной дозировке 1 раз/сут в течение 6 мес под контролем МНО, курсовой прием препаратов фолиевой кислоты 5 мг/сут 1 раз в день, витаминов группы B, нейротрофической терапии и выполнить в динамике МРТ и МРВ головного мозга.
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Р., 41 года, доставлена в сознании в приемное отделение родственниками. Из анамнеза заболевания известно, что в течение последних 3 дней беспокоила головная боль, затем изменилась речь, наросла интенсивность головной боли, присоединилось снижение силы в правых конечностях. Из анамнеза жизни известно, что за полгода до развития данной клинической симптоматики у пациентки развился тромбоз воротной вены и ее притоков с некрозом участка тонкой кишки. Курение, прием гормональных препаратов отрицает, акушерский анамнез без особенностей.
При неврологическом осмотре выявлены следующие особенности: семантическая афазия с элементами амнестической, снижение мышечной силы в правых конечностях до 4 баллов; глубокие рефлексы с рук более выражены слева, глубокие рефлексы с ног асимметричны, более выражены слева; динамические координаторные пробы выполняла нечетко правыми конечностями, в пробе Ромберга пошатывалась без четкой латерализации. Оценка по шкалам NIHSS — 5 баллов, Рэнкина — 3 балла, Шкале реабилитационной маршрутизации (ШРМ) — 3 балла.
По результатам КТ выявлен тромбоз сигмовидного и поперечного синусов слева, на МРТ и МРВ головного мозга выявлены зона ишемии в левой затылочно-височной области с геморрагическим компонентом, признаки тромбоза яремной вены, сигмовидного и поперечного синусов слева, дислокация срединных структур головного мозга (4 мм) (рис. 1, 2). Патологических изменений артериальной системы мозга в пределах виллизиева круга не выявлено. При динамическом обследовании, проведенном через 2 дня, была описана эволюция изменений в левой височно-затылочной области (венозный инфаркт), дислокация срединных структур (3,2 мм).
Рис. 1. МРВ пациентки Р. (стрелками отмечен тромбоз сигмовидного и поперечного синусов слева).
Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки Р. (стрелкой отмечена зона ишемии в левой затылочно-височной области с геморрагическим компонентом).
По данным лабораторного обследования, обнаружены изменения в коагулограмме в виде гиперфибриногенемии (уровень фибриногена 6,07 г/л (N=1,74—4,04)), высокий уровень маркеров тромбинемии (D-димер до 3382 нг/мл (N=0—243,00)), выявлен волчаночный антикоагулянт. После генетического обследования установлено сочетанное носительство мутации протромбина (G20210A) G/A с гетерозиготным носительством аллелей F7, ITGA2, PAI-1 4G/5G.
На основании полученных данных был выставлен диагноз: тромбоз сигмовидного и поперечного синусов, яремной вены слева с формированием венозного инфаркта в левой височно-затылочной области с геморрагической трансформацией. Семантическая афазия с элементами амнестической. Легкий центральный правосторонний гемипарез. Осложнение основного заболевания: дислокационный синдром.
Учитывая клиническую картину, выявление множественных мутаций свертывающей системы крови с наличием гетерозиготной мутации гена протромбина, было решено назначить пациентке длительную антикоагулянтную терапию по схеме: низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела) 2 раза/сут подкожно в течение 10 дней с последующим переходом на оральные антикоагулянты (варфарин 5 мг 1 раз/сут). На фоне проводимого лечения была отмечена положительная динамика в виде улучшения понимания речи, регресса цефалгии, восстановления двигательного дефицита с оценкой по шкалам: NIHSS — 1 балл, Рэнкин — 0 баллов, ШРМ — 0 баллов. Пациентка была выписана на 16-е сутки домой.
Клиническое наблюдение 2
В приемное отделение самостоятельно обратилась пациентка В., 20 лет, с жалобами на головную боль, преимущественно в правой половине головы. Из анамнеза известно, что головная боль беспокоила в течение нескольких дней с постепенным нарастанием силы головной боли, распространением на противоположную сторону, появлением болезненности в мышцах шейного отдела позвоночника. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов не дал положительного эффекта. Из анамнеза жизни: курение, прием гормональных препаратов отрицает. Акушерский анамнез без особенностей. При осмотре в неврологическом статусе патологии не выявлено. По результатам КТ головного мозга объемного очагового процесса не выявлено, на МРТ головного мозга были обнаружены признаки тромбоза сигмовидного и поперечного синусов справа.
При генетическом обследовании определено гетерозиготное носительство аллелей F7, FGB, TGA2, PAI-1, MTR, гетерозиготное носительство аллеля MTRR в сочетании с гипергомоцистеинемией (17,1 мкМоль/л (N=8—12 мкМоль/л). В коагулограмме выявлены повышение ПТВ — 13,30 с (N=9,00—12,60), АЧТВ — 48,60 с (N=24,00—35,00), РФМК — 5,50 мг/дл (N=3,0—4,0), уровень D-димера 68,00 нг/мл (N=0—243,00), уровень фибриногена 2,34 г/л (N=1,74—4,04). Другие показатели: LE — клетки не выявлены, уровень криоглобулинов 0,010 (N=0,00—0,02), уровень кардиолипинов класса IgG 0,7 Ед/мл (N=0—10), уровень кардиолипинов класса IgM 1,0 Ед/мл (N=0—7), уровень иммуноглобулинов G — 8,57 г/л (N=6,5—16), иммуноглобулинов M — 1,31 г/л (N=0,30—2,90), иммуноглобулинов A — 1,11 г/л (N=0,65—4,84), система комплимента: C4 — 0,13 г/л (N=0,12—0,52).
На основании жалоб, анамнеза заболевания, данных инструментального исследования (КТ, МРТ головного мозга) был выставлен клинический диагноз: асептический тромбоз правого сигмовидного и поперечного синусов, цервикокраниалгия. Учитывая клиническую картину и результаты лабораторного исследования, были назначены антикоагулянтные, нейропротективные препараты, а также препараты фолиевой кислоты.
На фоне проводимого лечения пациентка выписана на 6-е сутки домой с положительной динамикой в виде регресса цефалгии.
Клиническое наблюдение 3
По линии санитарной авиации в неврологическое отделение была доставлена пациентка Б., 20 лет, в тяжелом состоянии. Из анамнеза известно, что заболела остро, когда появилась выраженная головная боль, слабость в левых конечностях. Согласно сопроводительной медицинской документации и со слов родственников, вредных привычек нет, гормональные препараты не употребляла, беременностей и родов не было. При поступлении уровень сознания соответствовал глубокому оглушению, инструкции выполняла избирательно, после нескольких повторений. Мышечная сила была снижена в левых конечностях до 3 баллов, глубокие рефлексы с верхних и нижних конечностей были асимметричны, более выражены слева. Оценка по шкалам NIHSS — 7 баллов, Рэнкина — 4 балла, ШРМ — 4 балла. По данным КТ головного мозга была выявлена гематома в правой теменной области. На церебральной ангиографии гемодинамически значимых препятствий кровотоку в брахиоцефальных артерий не выявлено, данных за аневризмы, артериовенозную мальформацию сосудов головного мозга не получено, выявлено замедление венозного оттока. На МРТ и МРВ головного мозга выявлен тромбоз верхнего сагиттального синуса и верхних мозговых вен, правых поперечных и сигмовидных синусов, правой внутренней яремной вены (рис. 3), гематомы в правой теменной области, венозные инфаркты в лобной области справа, в лобно-теменной области слева.
Рис. 3. МРВ головного мозга пациентки Б. (стрелкой отмечен тромбоз верхнего сагиттального синуса).
По результатам лабораторного обследования выявлены повышение фибриногена — 6,36 г/л (N=1,74—4,71), D-димера — до 1190 нг/мл (N=0,00—255,00); обнаружен волчаночный антикоагулянт в высокой концентрации, определено гетерозиготное носительство аллелей MTHFR, F2, F13, ITGB3, PAI-1, гомозиготное носительство аллеля MTR в сочетании с гипергомоцистеинемией (уровень гомоцистеина 15 мкМоль/л (N=3,70—15,00)), гомозиготное носительство аллеля ITGA2. Другие лабораторные показатели: уровень иммуноглобулинов G — 9,91 г/л (N=5,40—20,30), иммуноглобулинов M — 1,07 г/л (N=0,30—2,90), иммуноглобулинов A — 2,29 г/л (N=0,65—4,84), показатели системы комплимента: C3 — 1,54 г/л (N=0,76—1,64), C4 — 0,16 г/л (N=0,12—0,52), уровень криоглобулинов 0,010 (N=0,00—0,02), кардиолипинов класса IgG — 1,8 Ед/мл (N=0—10), кардиолипинов класса IgM — 2,4 Ед/мл (N=0—7). В связи с обнаружением волчаночного антикоагулянта были выполнены дополнительные обследования для исключения аутоиммунных заболеваний: исследование антинуклеарных антител (иммуноблот): IgG к SS-A60, SS-A52, SS-B, Sm, RNP/SM, Scl-70, Jo-1, CENP-B не выявлены, IgG к Rib-p — результат сомнительный.
По результатам обследования был сформирован окончательный диагноз: тромбоз верхнего сагиттального синуса и верхних мозговых вен, правых поперечных и сигмовидных синусов, правой внутренней яремной вены с формированием венозных инфарктов в обеих лобно-теменных областях. Внутримозговая гематома правой теменной области. Центральный левосторонний умеренно выраженный гемипарез. Осложнения основного заболевания: внутричерепная гипертензия с развитием застойных дисков зрительных нервов. Двусторонний амавроз. Начато лечение, включающее антикоагулянтную терапию.
На фоне лечения с обязательным назначением антикоагулянтной терапии состояние пациентки с положительной динамикой в виде регресса цефалгии, увеличением силы в левых конечностях до 5 баллов, при выписке сохранялся центральный двусторонний амавроз. Оценка по шкалам NIHSS — 3 балла, Рэнкина — 2 балла, ШРМ — 2 балла.
Через 7 мес пациентка направлена в неврологический центр клиники для проведения МРТ и МРВ головного мозга. На контрольных снимках — МРТ-картина перенесенных венозных инфарктов в левой лобно-теменной области, правой лобной области, стабильная МР-картина пристеночного тромбоза внутренней яремной вены справа. В просвете верхнего сагиттального синуса, верхних мозговых вен, правых поперечных и сигмовидных синусов дефектов контрастирования не выявлено.
В неврологическом статусе сохранялся двусторонний частичный амавроз. Уровень гомоцистеина на фоне медикаментозной терапии снизился до 6,90 мкМоль/л (N=3,70—15,00).
Обсуждение
Результаты проведенного анализа показали, что наиболее часто ЦВТ развивается у лиц женского пола молодого и среднего возраста, что согласуется с данными других исследований [9, 10]. При этом у большинства пациентов основной жалобой было наличие головной боли разной интенсивности. Известно, что головная боль является первым и наиболее частым проявлением ЦВТ [11—13], примерно 60—90% этих пациентов обращаются к врачу с жалобами на сильную головную боль [12].
Однако описание и локализация этой головной боли чрезвычайно разнообразны, без какой-либо четко идентифицируемой или узнаваемой модели [14], что затрудняет своевременную диагностику и может приводить к ошибочному диагнозу и увеличению заболеваемости и смертности.
В описанных клинических случаях наблюдали головную боль и как единственный признак, и в сочетании с неврологической симптоматикой. Несмотря на то что головную боль при ЦВТ трудно отличить от первичных головных болей, некоторые признаки могут заставить заподозрить ЦВТ: подострое начало, диффузный характер боли без четкой локализации, пульсирующая боль, с сопутствующей фоно-фотофобией, неврологическим дефицитом, с признаками внутричерепной гипертензии, такими как отек диска зрительного нерва [11].
Результаты исследования показали, что наиболее частая локализация тромбоза наблюдалась в поперечном синусе как изолировано, так и в сочетании с тромбозами других синусов. Данные крупных исследований также описывают тромбоз в поперечном синусе как одну из распространенных локализаций ЦВТ [10].
В настоящее время широко изучаются генетические факторы риска протромботических состояний. По разным данным, от 30 до 50% пациентов имеют наследственные факторы риска протромботических состояний [10, 15]. Связь между ЦВТ и наиболее распространенными генетическими факторами риска тромбофилии была продемонстрирована в контролируемых исследованиях [15]. К ним, прежде всего, относят полиморфизм гена V фактора Лейдена, гена протромбина. В числе наиболее значимых генетических протромботических факторов считаются мутации FV: G1691A (9—13%) [15], F2: G20210A (9—21%) [15], гена MTHFR (6,3%), дефицит антитромбина III, протеинов C и S [16]. В исследовании у 25 пациентов наследственные факторы риска были обнаружены в 60% случаев, из них гетерозиготное носительство гена протромбина G20210A было выявлено в 12% случаев и полиморфизм генов MTHFR — в 8%. Наиболее выявляемым оказался полиморфизм генов PAI-1, MTR, MTRR. Воздействие таких дополнительных факторов, как прием оральных контрацептивов, ранний послеродовой период, сопутствующие заболевания, способствует реализации протромботических рисков [9].
Для эффективного лечения пациентов с ЦВТ и последующей профилактики повторных тромботических состояний в литературе обсуждается необходимость антикоагулянтной терапии. Несмотря на ограниченные данные рандомизированных исследований, антикоагулянтная терапия показала свою безопасность и эффективность [10].
В нашей работе также назначали антикоагулянтную терапию всем пациентам. Проведенные курсы и дальнейшие рекомендации не выявили геморрагических осложнений и развития повторных тромбозов за весь период наблюдения.
Заключение
У пациентов с ЦВТ головная боль может быть как единственным клиническим признаком, так и сопровождаться другой неврологической симптоматикой. При диагностике ЦВТ следует обращать внимание на особенность головной боли, характерное подострое начало, нарастание интенсивности в течение нескольких дней, появление резистентности к анальгетикам. При получении анамнеза следует обязательно учитывать факторы риска ЦВТ. Считаем необходимым при выявлении ЦВТ, особенно у молодых, проводить скрининг на наследственную тромбофилию. Анализ полиморфизма генов свертывающей системы крови и фолатного цикла позволит своевременно разработать вторичную профилактику, что сможет снизить риск развития повторного тромбообразования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.