Мигрень — хроническое нейрососудистое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами интенсивной головной боли (ГБ) с сопутствующими симптомами и частыми коморбидными состояниями. В мире насчитывается 1,04 млрд человек с мигренью, что соответствует общей распространенности 14,4%, 18,9% женщин и 9,8% мужчин, 6-му месту среди основных причин снижения качества жизни населения [1] и 2-му месту среди наиболее инвалидизирующих состояний [2]. Несмотря на столь высокую медико-социальную значимость заболевания, лишь в последние годы были созданы первые селективные специфические препараты для лечения мигрени, направленные на блокирование рецептора кальцитонин-ген-родственного пептида (англ.: calcitonin gene-related peptide, CGRP). В современной патофизиологической концепции мигрени CGRP отводится центральная роль в активации тригеминоваскулярной системы с развитием приступа мигрени [3]. CGRP связан как с активацией периферических ноцицепторов, расширением сосудов, нейрогенным воспалением, так и с центральной сенсибилизацией и распространяющейся кортикальной депрессией [4].
Эренумаб (AMG334) является первым и единственным полностью гуманизированным моноклональным антителом (МАТ) класса G2 (IgG2), обладающим высокой способностью связывания с рецепторным комплексом CGRP. В 2014 г. были признаны функциональная активность и селективность эренумаба в отношении человеческого CGRP-рецептора и его потенциал для профилактического лечения мигрени [5]. С 2016 г. были опубликованы результаты нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включивших около 4000 пациентов с мигренью с и без ауры, с ежемесячным введением эренумаба в дозах 70 или 140 мг в виде подкожных инъекций на протяжении 3 мес и последующим наблюдением 12—24 нед [6—9]. Введение эренумаба приводило к быстрому улучшению течения заболевания, независимому от наличия ауры, чрезмерного использования лекарств, тревоги, депрессии или менструального цикла. Проведенный метаанализ исследований эренумаба подтвердил хороший профиль безопасности и переносимости препарата, низкую иммуногенность, отсутствие значимого увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений, взаимодействий и синергизма с триптанами, а также влияния на контрацепцию [10].
Эренумаб стал первым ингибитором рецепторов CGRP для профилактического лечения мигрени у взрослых, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, май 2018 г.) и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА, июль 2018 г.). В начале февраля 2020 г. препарат был зарегистрирован в России. Сразу после регистрации препарата начались исследования эренумаба в реальной клинической практике. В 2019—2021 гг. были опубликованы результаты проведенных исследований в США, Канаде и странах Европы [11—14]. Проведение подобных исследований направлено на поиск клинических, психоэмоциональных и демографических особенностей респондентов, оптимального протокола лечения и позволяет учитывать возможности системы здравоохранения, психосоциальной среды и экономических условий в той или иной стране. Результаты исследований реальной клинической практики оказались лучше полученных в рандомизированных исследованиях. Так, в наблюдении P. Barbanti и соавт., введение эренумаба на протяжении 12 нед пациентам с частой эпизодической мигренью (ЭМ) (8—14 дней в месяц) привело к сокращению на ≥50% дней с мигренью в месяц практически у 60% пациентов [12]. В исследованиях A. Scheffler и соавт. и R. Ornello и соавт. [15, 16] установлена трансформация из хронической мигрени (ХМ) в ЭМ у 52,7—68,1% пациентов на фоне 3- и 4—6-месячного лечения эренумабом.
В нашем исследовании реальной клинической практики эффективность и безопасность эренумаба оценивались у пациентов с частой ЭМ, ранее имевших неэффективное профилактическое лечение или не получавших его, но отдающих предпочтение лечению эренумабом. Частая ЭМ имеет наибольший суммарный вклад в снижение качества жизни пациентов с мигренью в силу ее распространенности и большего бремени болезни по сравнению с редкой ЭМ, а также высоким риском перехода в ХМ с сопутствующим чрезмерным употреблением лекарственных препаратов. Для России проблема лечения частой ЭМ тем более актуальна, что как ЭМ, так и ХМ имеют большую распространенность (20,8 и 6,8% соответственно), а темп перехода ЭМ в ХМ превышает таковой в странах Европы (2,0% против 6,8%) [17, 18].
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность эренумаба у пациентов с частой ЭМ в реальной клинической практике.
Материал и методы
Проведено наблюдательное, проспективное, нерандомизированное, открытое исследование реальной клинической практики по оценке эффективности и безопасности эренумаба в лечении пациентов с частой ЭМ без ауры (≥8—14 приступов в месяц), ранее получавших и не получавших профилактическое лечение. В исследование были включены 35 пациентов с мигренью в возрасте от 18 до 50 лет (30 женщин и 5 мужчин, средний возраст 32,4±8,1 года), проходивших обследование в ФГБНУ НЦН с января 2021 г. по май 2021 г., страдающих мигренью не менее 12 мес перед включением в исследование. Мигрень диагностирована в соответствии с Международной классификацией головной боли 3-го пересмотра, бета-версия (2018), в межприступный период [19].
Частота и клинические особенности приступов мигрени контролировались ведением бумажного дневника ГБ как минимум в течение последних 3 мес до проведения исследования. Дневник заполнялся пациентом ежедневно и соответствовал минимум 80% приверженности к его ведению. Исходный уровень частоты эпизодов ГБ определялся как среднемесячное значение частоты ГБ в течение 3 мес до лечения эренумабом.
Раствор для подкожного введения препарата эренумаб (Иринэкс) 1 мл в виде шприц-ручки (70 мг) вводился 1 раз в 4 нед на протяжении 3 мес в бедро, область живота, за исключением 5 см вокруг пупка, или во внешнюю поверхность плеча. Введение осуществлялось медицинским персоналом, обученным технике введения препарата. Пациентам разрешалось принимать другие профилактические пероральные препараты (отдельно или в комбинации) или инъекционные методы лечения, если доза была стабильной не менее 3 мес до начала лечения эренумабом и оставалась прежней в течение всего курса лечения эренумабом.
На первом этапе все пациенты заполняли стандартную анкету по демографическим показателям, течению заболевания с отражением данных по особенностям мигрени (длительность заболевания, частота и продолжительность приступов за последние 3 мес, интенсивность приступов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), сопутствующие симптомы, ранее проводившееся профилактическое лечение, количество принимаемых обезболивающих препаратов); сведениям о наличии сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, прием оральных контрацептивов), перенесенным сосудистым и другим заболеваниям (системные заболевания соединительной ткани, ангио- и коагулопатии, заболевания крови, сердца, почек, эндокринной системы и др.); семейному анамнезу. На втором этапе проводились беседа с врачом для уточнения полученных при анкетировании данных, неврологический осмотр, общеклиническое обследование с двукратным измерением АД, вычислением индекса массы тела. Пациенты включались в исследование 2 врачами-неврологами, имеющими опыт диагностики и лечения мигрени не менее 9 лет. Перед каждым введением эренумаба и в конце 3-го месяца лечения все пациенты проходили подробный опрос, направленный на оценку клинических параметров тяжести заболевания, таких как количество дней с ГБ в месяц, длительность приступа, интенсивность боли, прием обезболивающих препаратов.
С целью оценки качества жизни и влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность все пациенты при включении в исследование и после его завершения заполняли ряд шкал — MIDAS (англ.: Migraine Disability Assessment — Оценка влияния мигрени на повседневную активность) [20] и HIT-6 (англ.: Headache Impact Test-6 — Индекс влияния мигрени на повседневную активность) [21]. Все пациенты проходили анкетирование по оценке коморбидной тревоги и депрессии (госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД)). За 3 мес наблюдения были зарегистрированы все нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом препарата.
Первичной конечной точкой было изменение количества дней с мигренью в месяц от исходного уровня, вторичной — доля пациентов, которые достигли как минимум 30, 50 и 75% снижения количества дней с ГБ в месяц от их индивидуального исходного уровня в конце 1-го и 3-го месяцев лечения эренумабом. Оценивалось уменьшение интенсивности ГБ, сокращение длительности приступа, количества дней с приемом препаратов для купирования мигрени, результаты оценки состояния по шкалам HIT-6, MIDAS, ГШТД в конце 3-го месяца лечения эренумабом. Неэффективным считалось лечение, если количество дней с ГБ уменьшалось менее чем на 30% в месяц после 3 мес введения эренумаба (Рекомендации Европейской федерации ГБ по лечению моноклональными антителами) [22].
Критерии невключения: наличие других неврологических заболеваний, гемиплегическая мигрень и/или кластерная ГБ в анамнезе, лечение ботулотоксином типа A в течение 4 мес до включения в исследование, использование устройств или процедур для профилактики мигрени в течение 2 мес до включения в исследование, отсутствие терапевтического ответа более чем на 2 препарата для профилактики мигрени, тяжелые психические расстройства, беременность и лактация, алкогольная и другие виды зависимостей, наличие сосудистых факторов риска — артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения, заболеваний крови, сердца, в том числе нарушений ритма сердца, почек, эндокринной системы; отказ пациента от участия в исследовании. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН, каждый пациент подписал информированное согласие.
Статистический анализ проведен с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics 23.0. Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для нормально распределенных количественных переменных — среднее и стандартное отклонение, для количественных переменных, распределение которых не соответствовало нормальному, — медиана и 1-й, 3-й квартили. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p<0,05. Сравнение двух независимых групп проводилось с использованием критерия Манна—Уитни.
Результаты
В таблице приведены общая характеристика исследуемой группы и клинические данные до начала терапии.
Общая характеристика пациентов и клинические данные до начала терапии
| Характеристика | Показатели (n=35) |
| Средний возраст, годы, M±SD | 32,4±8,1 |
| Женщины (n, %) | 30 (85,7) |
| Длительность заболевания, годы, Me [Q25%; Q75%] | 17 [10; 22] |
| Возраст начала мигрени, годы, M±SD | 15±5,8 |
| Наследственный анамнез (n, %) | 19 (54) |
| Частота дней с мигренью в месяц, (M±SD) | 10,3±2,3 |
| Длительность приступа мигрени, ч, (M±SD) | 29,5±22,5 |
| Профилактическое лечение (n, %) | |
| ранее не проводилось | 19 (54,3) |
| ранее проводилось | 16 (47,7) |
| Количество обезболивающих препаратов в месяц с целью купирования приступа мигрени | 11±7 |
| Интенсивность головной боли (ВАШ) | 8±1,2 |
| MIDAS, баллы, Me [Q25%; Q75%] IV степень >21 балла (тяжелая инвалидизация) | 45 [33; 67] |
| HIT-6, баллы, M±SD | 65±6 |
| ГШТД тревога/депрессия (n, %): | |
| отсутствует (0—7 баллов) | 15/23 (43/66) |
| субклинически выраженная (8—10 баллов) | 13/8 (37/23) |
| клинически выраженная (11 баллов и выше) | 7/4 (20/11) |
Исходное количество дней с мигренью в месяц в исследуемой группе составило 10,3±2,3. На рис. 1 представлено изменение среднемесячного количества дней с мигренью после введения эренумаба в течение 3 мес. По сравнению с исходным уровнем в конце 1-го месяца количество дней с ГБ уменьшилось на 3,6 (p=0,000001), а в конце 3-го месяца — на 1/2 (–5±3,6 дня (p=0,00000)).
Рис. 1. Изменение среднемесячного количества дней с мигренью после введения эренумаба в течение 3 мес.
На рис. 2 представлены данные по доле пациентов, ответивших на ежемесячное лечение эренубамом к концу 1-го и 3-го месяцев. Уменьшение частоты приступов по сравнению с исходным уровнем на 30, 50 и 75% в месяц отмечено соответственно после первой инъекции у 57,1, 48,6 и 14,3%, а после третьей — у 74,3, 60 и 25,7% пациентов. Таким образом, к концу 3-го месяца 25,7% пациентов не ответили на введение эренумаба, показав снижение частоты дней с ГБ <30% в месяц.
Рис. 2. Пациенты, ответившие на ежемесячное лечение эренумабом к концу 1-го и 3-го месяцев.
Установлено изменение характеристик приступа ГБ. К концу 3-го месяца по сравнению с исходным уровнем снизились длительность приступа с 29,5±22,5 до 10,7±6,2 часов (p=0,000004), интенсивность головной боли по ВАШ с 8±1,2 баллов до 5±2 баллов (p=0,00000), количество принимаемых препаратов для купирования головной боли с 11±7 до 4,5±3,7 таблеток в месяц (p=0,000001).
Установлено повышение показателей качества жизни с уменьшением влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность. Согласно шкалам — MIDAS отмечено снижение с 45 [33; 67] (тяжелая инвалидизация IV степени — >21 балла) до 16 [5; 33] (умеренная инвалидизация III степени — 11—20 баллов) (p=0,000004) баллов и HIT-6 — с 65±6 до 55±7 баллов (p=0,00000). Согласно результатам ГШТД, в среднем в группе значительно уменьшилось проявление коморбидных состояний по сравнению с исходным уровнем: тревожность снизилась с 8±4 до 6±4 баллов (p=0,003) и депрессия — с 6±4 до 4±3 баллов (p=0,0004) (Рис. 3).
Рис. 3. Уровень депрессии и тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии до и после лечения.
Дополнительно оценивалось изменение среднемесячного количества дней с мигренью относительно исходного уровня при ежемесячном введении эренумаба в течение 3 мес в зависимости от ранее проводимого профилактического лечения. На рис. 4 показано, что пациенты, ранее не получавшие профилактическое лечение, быстрее отвечали на лечение и к 3-му месяцу имели на 1 день с ГБ меньше, чем пациенты, ранее получавшие профилактическое лечение: –5,4 (p=0,0012) и –4,4 (p=0,000001) дня соответственно.
Рис. 4. Среднемесячное количество дней с мигренью относительно исходного уровня при ежемесячном введении эренумаба в течение 3 мес в зависимости от ранее проводимого профилактического лечения.
Пациенты сообщали о хорошей переносимости эренумаба. На разных этапах лечения у 9 (25,7%) пациентов отмечена склонность к запорам, у 1 (3,5%) — повышенная утомляемость. Не было зарегистрировано серьезных НЯ, ни один пациент не прекратил лечение из-за неблагоприятного события.
Обсуждение
Проведенное исследование реальной клинической практики показало, что эренумаб в дозе 70 мг эффективен у пациентов, страдающих частой ЭМ, ранее получавших или не получавших профилактическое лечение. Наши данные подтвердили прогрессирующее сокращение дней с мигренью в месяц, уменьшение приема анальгетиков, выраженности боли и связанной с ней инвалидизации, хороший профиль безопасности и переносимости эренумаба. Только малое число (25,7%) пациентов не ответили на лечение эренумабом в конце 3-го месяца терапии, что значимо ниже, чем при проведении профилактического лечения противоэпилептическими препаратами (40,8%), бета-блокаторами (42,8%), антидепрессантами (45,2%), блокаторами кальциевых каналов (42,4%) [23].
В нашем исследовании эффективность эренумаба 70 мг со снижением количества дней с мигренью в месяц на ≥50% в конце 12 нед лечения установлена у 60% пациентов, что значительно выше, чем в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях STRIVE (43,3%) [6], ARISE (39,7%) [7], в исследовании U. Reuter и соавт. [24], в которое были включены пациенты с ЭМ с 2—4 предыдущими безуспешными попытками профилактического лечения (30%). Полученные нами данные сходны с результатами итальянского обсервационного исследования EARLY, в котором среди 103 пациентов с частой ЭМ (10,3±2,3 дней с мигренью в месяц) с 2 неэффективными курсами профилактического лечения и более у 59,4% наступило снижение на ≥50% среднего количества дней с мигренью в месяц через 3 мес лечения эренумабом в дозе 70 мг [12]. Одновременно наблюдаемые исследователями снижения среднемесячного потребления анальгетиков с 12 до 5, интенсивности головной боли по ВАШ на 2 балла [12] близки к полученным нами — к концу 3-го мес по сравнению с исходным уровнем снизились интенсивность ГБ по ВАШ на 3 балла, количество принимаемых препаратов для купирования ГБ с 11 до 4,5 таблеток в месяц.
Включение в наше исследование пациентов с частой ЭМ, как ранее получавших профилактику классическими препаратами, так и не получавших ее, выявило у последних лучший и более быстрый ответ на эренумаб. У пациентов, не получавших ранее профилактическое лечение, по сравнению с получавшими его к концу 3-го месяца ежемесячного введения эренумаба количество дней с мигренью сократилось по сравнению с исходным уровнем на 5,4 и 4,4 соответственно. Это, наиболее вероятно, связано с меньшей сенситизацией и перестройкой ноцицептивных путей у ранее не леченных пациентов и позволяет рассматривать эренумаб в качестве препарата первой линии для лечения мигрени, что позволит избежать хронизации мигрени и развития коморбидных расстройств. Подтверждением данного заключения могут быть и выводы A. Russo и соавт. [14], установивших отрицательную связь продолжительности заболевания с эффективностью лечения эренумабом.
Для оценки влияния лечения эренумабом на качество жизни пациентов было использовано анкетирование с помощью стандартных опросников. К концу 3-го месяца, согласно результатам оценки по шкале MIDAS, отмечался переход с тяжелой инвалидизации в умеренную, тогда как HIT-6 показала уменьшение влияния ГБ на повседневную жизнь пациентов в среднем на 10 баллов. Полученные результаты согласуются с исследованием EARLY, где наблюдалось снижение влияния ГБ на повседневную активность по шкале HIT-6 с 64,2±8,0 до –10,7±8,8 балла, что оказалось больше, чем в плацебо-контролируемых исследованиях [12]. В исследовании ARISE результаты по шкале HIT-6 снизились с 59,8±0,3 до 54,9±0,4 балла, по шкале MIDAS — с 14,1±0,6 до 8,6±0,5 балла [7]. В исследовании A. Russo и соавт. [14], в которое были включены пациенты с изначально более тяжелым течением мигрени (ХМ с отсутствием эффекта от применения не менее чем 4 классов препаратов для профилактического лечения), наблюдалось снижение по шкале HIT-6 на 5 баллов (с 65,9±1,2 до 60,7±1,2 балла), по шкале MIDAS с 108,1±11,2 до 54,5±11 балла.
Лечение эренумабом привело и к редукции коморбидных тревоги и депрессии. Перед началом лечения в среднем по группе пациенты показали субклинически выраженную тревогу (8±4 балла), клинически выраженная депрессия (11 баллов и выше) наблюдалась только у 4 пациентов. После 3-го месяца лечения эренумабом наблюдалось практически полное отсутствие тревоги (6±4 балла, p=0,003) и депрессии (4±3 балла, p=0,0004) по опроснику ГШТД. Мигрень часто сочетается с тревогой и депрессией [25], что, вероятно, обусловлено общими патофизиологическими механизмами [26, 27]. Их наличие прогностически связано с более тяжелым течением мигрени, характеризующимся неэффективностью лечения, повышенным риском хронизации, снижением качества жизни и увеличением общего бремени болезни [25]. В связи с этим полученные нами результаты указывают на предпочтительность выбора эренумаба для профилактики мигрени у пациентов с коморбидными тревогой и депрессией.
Еще одним преимуществом использования эренумаба в профилактике мигрени стало отсутствие серьезных НЯ, приведших к прекращению дальнейшего лечения. Следует отметить, что установленная в нашем исследовании встречаемость запоров у 1/4 пациентов выше, чем в наблюдениях других исследователей — 1,4—8,8% [6, 7, 12], что может быть связано с малым размером выборки. С другой стороны, у наблюдаемых нами пациентов не отмечались назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, тошнота, артралгии, боли в спине, нарушение внимания, описанные в других исследованиях [6, 7, 12].
Исследование реальной клинической практики подтвердило эффективность и безопасность эренумаба — моноклонального антитела к рецептору CGRP в лечении частой ЭМ, редукции коморбидных тревоги и депрессии, снижении социальной дезадаптации. Доступность препарата патогенетической направленности для широкого клинического использования открывает новую эру в лечении мигрени, что влечет смену парадигм профилактики и прогнозирования течения и потребует разработки новых алгоритмов принятия решения по ведению пациентов с мигренью.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.