cпастические атаксии (СА; в международной номенклатуре SPAX) — наследственные нейродегенерации с сочетанной мозжечковой и пирамидной симптоматикой, занимающие, как видно из названия, промежуточное место между наследственными атаксиями и спастическими параплегиями. В группе, включающей несколько редких форм, наиболее известна аутосомно-рецессивная СА Шарлевуа—Сагенэ (Autosomal Recessive Spastic Ataxia Charlevoix—Saguenay — ARSACS)/OMIM 270550. Шарлевуа и Сагенэ (точнее «Сагеней», но в отечественной медицинской литературе закрепилось написание «Сагенэ») — географически изолированные области Квебека, франкоязычной провинции Канады, где в 1978 г. была описана эта форма СА и показана связь ее накопления с эффектом основателя [1]. Ген SACS (локус 13q11; белок саксин) идентифицирован у квебекских больных в 2000 г. [2]. После идентификации гена болезнь диагностировали во многих странах, число наблюдений особенно выросло с развитием методов высокопроизводительного экзомного секвенирования (Massive Parallel Sequencing — MPS): панельное секвенирование, клиническое экзомное секвенирование, полноэкзомное секвенирование (Whole-Exome Sequencing — WES). Для ARSACS в Квебеке и большинства случаев в других популяциях характерны начало в раннем детстве, медленное прогрессирование, спастико-атактический синдром, дизартрия, нистагм, развивающаяся позже аксональная полинейропатия с амиотрофией, сохранный интеллект, атрофия мозжечка, определяемая при магнитно-резонансной томографии (МРТ), особые изменения сетчатки [3]. У «неквебекских» больных наряду с типичной картиной описаны отличия, в частности позднее начало и когнитивные нарушения. Такие особенности имеет и наш случай, диагностированный методом MPS. Это первое российское описание ARSACS.

Больная Р., 37 лет, жительница Дагестана, обратилась в консультативный отдел МГНЦ с жалобами на неустойчивую походку, дрожание рук, замедленную речь, расстройства мочеиспускания, снижение памяти. Наследственность не отягощена, родители — лакцы (народность Дагестана), кровное родство не прослеживается; сестра 35 лет и брат 28 лет, дети 14, 12 и 4 лет здоровы. Кроме легкой врожденной косолапости, преморбидной патологии не было, работала воспитателем детского сада. В 32 года, во время 3-й беременности с предшествующим тяжелым гриппом появились неустойчивость, эпизодический тремор правой руки. Двигательные нарушения нарастали, начала падать; беспокоили головокружение, онемение ног, расстройства мочеиспускания. С 35 лет инвалид II группы, МРТ головного мозга в 36 лет (по описанию): умеренная атрофия мозжечка, незначительное наружное заместительное расширение ликворных пространств; МРТ шейного отдела позвоночника: признаки спондилоартроза. Электронейромиография: аксональная полинейропатия: в руках — негрубая, в ногах — выраженная. Заключение офтальмолога: миопия, хориоретинальная дистрофия. Слух в норме. Первым диагнозом был рассеянный склероз, получала соответствующее лечение без эффекта, позже предположили спиноцеребеллярную атаксию (СЦА). Ранее генетически не обследована. На момент обращения: из-за падений не выходит из дома без сопровождающего, непостоянное дрожание рук затрудняет письмо; умеренно выражены тазовые нарушения (поллакиурия, иногда недержание мочи); отмечает снижение памяти, «стала хуже соображать», забывает слова, замедлены реакции, не может, как раньше, помогать детям в учебе, относится к этому критично. Осмотр: умеренная деформация стоп по типу «фридрейховых» (высокий свод, молоткообразные пальцы); в неврологическом статусе: глазодвигательных нарушений нет (указанные в выписке эпизоды диплопии больная не подтверждает); речь замедлена, не дизартрична; в руках сила и рефлексы в норме; тонус ног в положении лежа не изменен, коленные рефлексы резко повышены, с расширением зоны, двусторонний симптом Бабинского; брюшные рефлексы не вызвываются (частично из-за дряблой брюшной стенки), тазовые функции — указанные выше расстройства; поверхностная чувствительность сохранна, проприоцептивная негрубо снижена; координаторные пробы выполняет с интенцией, неустойчива в пробе Ромберга, тремор не наблюдался; походка умеренно атактико-спастическая, без опоры; впечатление негрубых когнитивных нарушений (специальное тестирование не проводили), поведение адекватное.

Не вызывала сомнений наследственная болезнь нервной системы с преобладающим поражением мозжечковой и пирамидной систем. Анализом ДНК исключили СЦА типов 1—3 и 8 («болезни тринуклеотидных повторов»). Затем провели панельное MPS (панель «спастические параплегии», включающая 56 генов спастической параплегии — SPG, и 6 генов СА) и обнаружили в экзоне 10 гена SACS описанную ранее мутацию c.72276C>T (p.Arg2426Stop), приводящую к образованию преждевременного стоп-кодона, в гомо- или гемизиготном состоянии. С учетом согласующегося с находкой фенотипа диагностирована ARSACS. Семье разъяснен неспецифичный характер лечения. Генетический риск для потомства больных с аутосомно-рецессивными болезнями не повышен, однако больная состоит в отдаленном кровном родстве с мужем, что не позволяет однозначно оценить этот риск как низкий. От предложенной ДНK-диагностики гетерозиготного носительства найденной у жены мутации муж больной воздержался, как и ее сибсы.

ARSACS относится к болезням с этнорегиональным накоплением вследствие эффекта основателя. J. Bouchard и соавт. [1] обследовали 24 семьи с 42 больными, получили сведения еще о 24 больных и проследили первоисточник болезни, которым оказалась супружеская пара, жившая в Квебеке в середине XVII века. Истоком ARSACS считают Перш, небольшой регион на северо-западе Франции, выходцами откуда были многие поселенцы, но в самом Перше случаи ARSACS не зарегистрированы. Квебек является регионом накопления ряда других наследственных нервных болезней: как частых доминантных (миотоническая дистрофия 1-го типа, окулофарингеальная мышечная дистрофия), так и редких рецессивных (агенезия мозолистого тела с нейропатией).

Еще до идентификации гена SACS клинически сходные случаи описаны в других популяциях. После идентификации гена [2] появились ДНК-верифицированные описания инбредных и неинбредных семей из Туниса, Италии, Турции, Испании и других стран. С развитием методов MPS расширились не только география ARSACS, но и представления о ее фенотипе. Болезнь встречается повсеместно, причем наряду с «классическим» фенотипом существуют варианты с клиническими отличиями, в частности по такому важнейшему признаку, как возраст начала.

Во франко-канадской популяции основными являются две мутации. Большинство больных — гомозиготы по однонуклеотидной делеции 6594delT, ведущей к сдвигу рамки считывания и образованию стоп-кодона, у 4% носителей обнаруживается нонсенс-мутация 5245C>T, встречающаяся в состоянии компаунд-гетерозиготности с 6594delT [2]. В настоящее время описано более 200 мутаций SACS, большинство ведет к полной утрате саксина, но при некоторых миссенс-мутациях сохраняется остаточная экспрессия; описаны и крупные перестройки гена [4]. В 4 не родственных между собой бельгийских семьях с ARSACS найдена общая двойная миссенс-мутация с.10907G>A (p.Arg3636Gln) + c.10954C>A (р.Pro3652Thr), связанная с эффектом основателя: в 1 семье в гомозиготном состоянии, в 3 — в компаунд-гетерозиготном с другими, т. е. болезнь вызывалась тремя мутациями [5]. Накопление нонсенс-мутации p. Gln4054Stop обнаружено в Голландии [6]. Вместе с тем в инбредной популяции Туниса у больных ARSACS найден целый ряд мутаций SACS [7]. Разнообразие мутаций выявлено даже во франко-канадской популяции: у 20 квебекских больных с «классическим» фенотипом ARSACS без двух частых мутаций и 104 больных со спорадической или аутосомно-рецессивной атаксией найдено 12 мутаций SACS, включая 7 новых, в основном ведущих к потере функции белка. При этом общих фенотипических различий ARSACS между квебекскими больными с частыми и редкими мутациями нет [8]. Фенотипические отличия у части «неквебекских» больных могут быть следствием частично сохранной экспрессии гена. Роль остаточной активности изучали на экспериментальной модели. У Sacs-нокаутных мышей развивается ранняя атаксия с клубками нейрофиламентов во многих группах нейронов. С целью выяснить, влияет ли остаточная активность саксина на клеточный и поведенческий фенотип, создали модель мышей с гомозиготной миссенс-мутацией p. Arg272Cys, описанной у нескольких больных ARSACS; хотя у этих мышей экспрессировалось до 21% нормального саксина, симптомы и патогистологическая картина были не менее выражены, чем у нокаутных [9].

Вначале обнаружили всего один экзон SACS — гигантский (12 794 пар нуклеотидов), самый крупный из известных у позвоночных [2], позже были найдены расположенные выше 1 некодирующий и 8 кодирующих экзонов, гигантский экзон, таким образом, стал экзоном 10 [10]. Мутации распределены по всему гену, но большинство, как и мутация нашей больной, локализованы в экзоне 10 вследствие его размеров. Ген экспрессируется преимущественно в крупных нейронах, в частности в мозжечковых клетках Пуркинье, механизмы его действия многообразны: обеспечение функций митохондрий [11—13], формирование цитоскелета [14], укладка белка [15], эндогенное возбуждение клеток Пуркинье [16].

Все квебекские и большинство «неквебеских» случаев характеризуются ранним началом. Квебекские больные обычно даже не имеют периода нормальной ходьбы. В других популяциях описано и более позднее начало: в детском, подростковом, юношеском, раннем молодом возрасте [5, 6, 17—25]. Несколько поздних случаев вошли в группу 11 семей с 17 больными из Бельгии (8 этнически бельгийских, сербская, венгерская и марокканская): 5 человек заболели после 20 лет, из них 1 — в 40 лет (самое позднее зарегистрированное в литературе начало), 4 — на 2-м десятилетии, лишь 7 — на 1-м и только 3 из них — до 3 лет. Именно в этой группе впервые описана мутация нашей больной: в несемейном бельгийском случае эта мутация c.72276C>T обнаружена в компаунд-гетерозиготном состоянии с миссенс-мутацией, причем начало было самым ранним в группе — на 1-м году жизни [6]. Описаны различия возраста начала у сибсов, иногда значительные: ранний возраст — 20 лет [17], ранний возраст — 3-е десятилетие [20], 6 лет — 25 лет [21]. Манифестация позже 25 лет, как нашей у больной Р., заболевшей в 32 года, — большая редкость; назначая панельное MPS, мы предполагали спастическую параплегию 7-го типа (SPG7), для которой тоже характерны сочетание спастичности и атаксии (нередко с преобладанием атаксии), но типично начало во взрослом возрасте.

Термин «спастическая атаксия» указывает на основной вклад атаксии, однако в начале болезни нередко доминирует спастичность. Походка имеет смешанный спастико-атактический характер. У многих больных, как у Р., развивается деформация стоп по типу «фридрейховых». Частый признак, также имеющийся у нашей больной, — расстройство мочеиспускания; реже бывает недержание кала, обычно эпизодическое. Характерны дизартрия (у Р. в настоящее время — только замедленность речи), нистагм и нарушение следящих движений глаз (у Р. отсутствуют).

Периферическая полинейропатия не входит в название болезни, но является одним из ведущих симптомов наряду с атаксией и спастичностью («триада ARSACS»). Тяжесть полинейропатии варьирует, в ряде случаев выраженная нейропатия вносит основной вклад в инвалидизацию больных [24—27], на ее фоне развивается амиотрофия, в походке появляется паретический компонент. Многих больных беспокоят мышечные спазмы, крампи, нейропатические боли [28]. Полинейропатия носит аксональный, как у Р., или смешанный аксонально-демиелинизирующий характер и обычно присоединяется позже атаксии и спастичности, но описаны случаи с преобладающей ранней полинейропатией и даже изолированной — без спастичности и атаксии [21, 23, 26, 27]. K. Vill и соавт. [23] описали 9 больных из 6 семей разных национальностей с изолированной моторно-сенсорной нейропатией аксонально-демиелинизирующего характера и гомо- или компаунд-гетерозиготными мутациями SACS, найденными при WES; пирамидные симптомы отсутствовали, только у 3 выявлена легкая/умеренная сенсорная атаксия, МРТ у части больных была нормальной, у части обнаружена атрофия только верхней части червя мозжечка. Другой вариант наблюдали в инбредной итальянской семье: ARSACS у 3 братьев — гомозигот по ранее не описанной миссенс-мутации проявлялась спастическим парапарезом и полинейропатией смешанного характера без атаксии и атрофии мозжечка, т. е. имитировала «осложненную» спастическую параплегию [19]. У больных в 2 не связанных между собой японских семьях с разными генотипами, напротив, при наличии атаксии, дизартрии, полинейропатии и тазовых расстройств отсутствовала спастичность [29, 30].

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что диагноз ARSACS надо учитывать даже при атипичных фенотипах — с неполным набором основных симптомов или наличием нехарактерных признаков.

Очень большое диагностическое значение имеет нейровизуализация. МРТ выявляет атрофию мозжечка (как у нашей больной), преимущественно червя и особенно его верхней части; еще один характерный признак — линейная гипоинтенсивность моста; в одном из наблюдений выявлена гипоплазия мозолистого тела [31], недавно описан новый МРТ-маркер: «исчерченность» зрительных бугров [32].

Диагностически важный признак ARSACS — специфичное изменение сетчатки: гипермиелинизация перипапиллярных волокон, выглядящая как их утолщение и отчетливо выявляемая при когерентной томографии зрительного нерва. Этот не влияющий на зрение симптом особенно характерен для квебекских больных. При ARSACS в других популяциях он также неоднократно описан [21, 22, 24, 32—34], но встречается реже: у 17—19% больных [25, 26, 35, 36], исключение — итальянская группа, в которой этот признак был у 4 из 5 больных [37]. Хотя офтальмологический признак не является облигатным, он высокоспецифичен; порой его недоучитывают или неправильно трактуют, принимая, в частности, за персистирующую миелинизацию сетчатки, встречающуюся в популяции с частотой 1—2%. Когерентная томография зрительного нерва надежно помогает в дифференциальной диагностике [38]. Мы не имели возможности провести офтальмологическое обследование нашей иногородней амбулаторной больной и располагали только описанием проведенной ранее офтальмоскопии. Вероятно, «хориоретинальной дистрофией» названо утолщение волокон сетчатки.

Еще один симптом нашей больной — негрубые когнитивно-мнестические нарушения. Для «классической» ARSACS расстройства в этой сфере нехарактерны. Однако в других популяциях описаны случаи с деменцией и когнитивными нарушениями, чаще легкими или умеренными [22, 32, 36, 39]; также есть наблюдения с поведенческими и психическими расстройствами [39—41]. Негрубые изменения есть даже у части больных из Квебека. M. Briand и соавт. [28] провели анкетирование 43 взрослых квебекских больных (средний возраст 39 лет) с целью выявления других симптомов, кроме основной триады: 40% больных отметили трудности концентрации внимании, 25% — нарушения памяти.

Очень редким признаком ARSACS у 3 больных взрослых сибсов в норвежской семье (первое скандинавское наблюдение) была эпилепсия, затруднявшая диагностику; при WES другие причины эпилепсии не были найдены; вторая особенность случая — отсутствие изменений глазного дна, в остальном картина была типичной, включая раннее начало [42]. Эпилепсия имела место также у 4 из анкетированных квебекских больных [28]. В единичных случаях описано снижение слуха [28, 43, 44]. Частый соматический симптом — пролапс митрального клапана. Таким образом, ARSACS оказалась более разнообразной, чем представлялось по ранним описаниям «квебекской» болезни.

Наблюдение S. Kurt и соавт. [20] — пример сочетания 2 наследственных болезней: в инбредной турецкой семье 3 сестры страдали ARSACS (гомозиготность по новой мутации SACS), 1 из них — также аутосомно-рецессивной спондилоэпифизарной дисплазией (гомозиготность по новой мутации гена ACAN); независимое сочетание 2 и даже 3 наследственных болезней все чаще выявляется методами MPS и неоднократно наблюдалось нами. Особенностью ARSACS в этой семье были также выраженные различия возраста начала: у 2 сестер — раннее детство, у 1 — 3-е десятилетие.

В большой инбредной тунисской семье с 11 больными выявлены 3 аутосомно-рецессивные атаксии с частично сходной клинической картиной: атаксия, обусловленная недостаточностью витамина Е (7 больных), атаксия Фридрейха (2) и ARSACS (2); случаев двух болезней у одного человека не было, но один из больных ARSACS был также гетерозиготным носителем мутации в гене атаксии Фридрейха [7].

Сочетанной патологией, включающей ARSACS, оказался выделявшийся до недавнего времени аутосомно-рецессивный синдром Фицсиммонса—Гилберта (ранее OMIM 270710). В 1987 г. J. Fitzsimmons и P. Guilbert описали мальчиков — монозиготных близнецов с ранним, медленно прогрессирующим спастическим парапарезом, умеренной дизартрией, умеренно сниженным интеллектом, а также брахидактилией типа Е (укорочение метакарпальных и метатарзальных костей) с коническими эпифизами и аномально сформированными метафизами [45]. У девочки с теми же основными признаками была низкорослость [46]. Еще 2 наблюдения, отнесенные к этому синдрому, — пожилые женщины — монозиготные близнецы с более явной (но негрубой) умственной отсталостью [47] и несемейный случай у юноши 16 лет с легкими когнитивными расстройствами [48]. Молекулярная природа не была установлена. В 2016 г. C. Armour и соавт. [49] провели WES у юноши и близнецов-мужчин (2 другие семьи были недоступны для обследования). У близнецов выявили компаунд-гетерозиготность по патогенным мутациям SACS и гетерозиготную мутацию в гене TRPS1, вызывающем доминантный трихоринофаланговый синдром 1-го типа с изменениями пальцев; атаксия в описании не указана, но отмечена атрофия мозжечка при МРТ. У юноши найдена гетерозиготная мутация de novo в гене TBL1XR1, вызывающем умственную отсталость 14-го типа, причина спастичности и брахидактилии у него осталась нераспознанной. Это редкий случай, когда наследственный синдром «распался» на разные болезни, утратив предполагаемое нозологическое единство.

ARSACS — редкая, но не уникальная болезнь, в том числе в России. В период подготовки статьи мы подтвердили второй случай у мужчины 31 года из русской семьи, направленного в МГНЦ из ФГБНУ «Научный центр неврологии» с клиническим диагнозом ARSACS. Этот несемейный случай характеризовался началом в детстве и типичными неврологическими симптомами, но, как и у больной Р., были когнитивные нарушения. При панельном MPS «спастические параплегии» в экзоне 10 гена SACS найдены 2 мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: описанная ранее с.9640C>T (p.Arg3224Stop) и новая с.4453G>A (p.Ala1485Thr).

У нескольких больных при панельном MPS мы обнаружили гетерозиготные варианты в гене SAСS; фенотип не соответствовал типичной ARSACS, в 2 случаях клинически не исключалась поздняя форма. С целью поиска аллельных мутаций провели мультиплексную лигаза-зависимую амплификацию, выявляющую не обнаруживаемые методом MPS крупные перестройки гена, но они не были найдены; эти случаи расценены как популяционное гетерозиготное носительство.

Наряду с ARSACS в группу СА (SPAX) входит ряд более редких форм, в основном аутосомно-рецессивных (см. таблицу).

Группа SPAX — далеко не единственный пример взаимосвязи наследственных атаксий и параплегий, показанной в настоящее время и на молекулярно-генетическом уровне. Спастический парапарез характерен для многих наследственных атаксий, в то же время атаксия — самый частый сопутствующий симптом «осложненных» SPG. Яркий пример — относительно частая аутосомно-рецессивная спастическая параплегия 7-го типа (SPG7). С развитием методов MPS выяснилось, что мутации гена SPG7 чаще связаны с фенотипами атаксии, причем не только спастической, но и без пирамидных симптомов [50, 51]. Сочетанная пирамидно-мозжечковая симптоматика имела место в 2 наших наблюдениях SPG7, выявленных при панельном MPS: в несемейном случае атаксия с атрофией мозжечка сопутствовала пирамидному синдрому, а у 2 братьев преобладала; у всех болезнь началась на 4-м десятилетии, как у больной Р. Именно SPG7, гораздо более частую, чем ARSACS, мы предварительно предполагали в нашем наблюдении. Фенотип С.А. описан при аутосомно-рецессивной SPG 54-го типа, связанной с геном DDHD2, от других наблюдений этой редкой формы данный случай отличался также поздним началом и отсутствием умственной отсталости [52]. Сочетание атаксии и спастичности характерно для ряда нейрометаболических болезней: лейкоэнцефалопатии с вовлечением ствола спинного мозга и повышенным уровнем лактата в ЦНС, церебросухожильного ксантоматоза, болезни Александера, лейкоэнцефалопатии со сфероидными включениями и других [53].

Дифференциальная диагностика в обширном и быстро растущем круге нозологических форм, частично сходных клинически, сложна. Методы MPS принципиально расширили возможности диагностики, хотя трактовка данных MPS часто представляет сложности и требует высококвалифицированной оценки [54]. Из негенетических болезней позднюю несемейную ARSACS могут принять за рассеянный склероз (первый диагноз у нашей больной), типичную раннюю дифференцируют с детским церебральным параличом, важную роль в дифференциальной диагностике на долабораторном этапе играет МРТ; лечение является симптоматическим [55—58]. Своевременно установленный диагноз позволяет проводить эффективное медико-генетическое консультирование и избежать повторных случаев болезни в семьях больных.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Руденская Г.Е. — https://orcid.org/0000-0002-8244-9367; e-mail:rudenskaya@med-gen.ru

Кадникова В.А. — https://orcid.org/0000-0002-1245-4881; e-mail: vkadnikova@gmail.com

Рыжкова О.П. — https://orcid.org/0000-0003-1285-9093; e-mail: ryzhkova@dnalab.ru

Автор, ответственный за переписку: Руденская Галина Евгеньевна — e-mail: rudenskaya@med-gen.ru