Дополнительный анализ эффективности и безопасности препаратов в российской популяции пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в международных многоцентровых клинических исследованиях III фазы: результаты изучения эффективности алемтузумаба

Главные исследователи в CARE-MS I: Е.И. Гусев (Москва), А.А. Скоромец (Санкт-Петербург), И.А. Завалишин (Москва), А.Н. Бойко (Москва), И.Д. Столяров (Санкт-Петербург), А.Н. Белова (Нижний Новгород), Н.А. Малкова (Новосибирск), Е.Р. Баранцевич (Санкт-Петербург), Э.З. Якупов (Казань), Г.Н. Мишин (Пятигорск), И.В. Повереннова (Самара), Р.В. Магжанов (Уфа)

Главные исследователи в CARE-MS II: Е.И. Гусев (Москва), А.А. Скоромец (Санкт-Петербург), И.А. Завалишин (Москва), А.Н. Бойко (Москва), И.Д. Столяров (Санкт-Петербург), А.Н. Белова (Нижний Новгород), Н.А. Малкова (Новосибирск), Е.Р. Баранцевич (Санкт-Петербург), Э.З. Якупов (Казань), С.В. Перфильев (Санкт-Петербург), И.В. Повереннова (Самара)

В последние 20 лет российские неврологические клиники принимают активное участие в исследованиях новых препаратов для лечения рассеянного склероза (РС). Практически ни одно международное клиническое исследование препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), как и методов симптоматического лечения, в настоящее время не проводится без участия российских неврологов и пациентов. Это позволяет нашим пациентам с РС получать самые новые и перспективные препараты, а неврологам Российской Федерации — приобретать опыт использования передовых методов лечения. Успех проводимых исследований с участием российских неврологических клиник привел к тому, что в распоряжении неврологов имеется 15 препаратов из группы ПИТРС, позволяющих оказывать эффективную помощь при различных типах течения РС [1]. Сегодня активно используются специфические методы лечения ремиттирующего РС (РРС), включая высокоактивный РС (ВАРС), вторично-прогрессирующего (ВПРС) и первично-прогрессирующего РС (ППРС).

В настоящем номере журнала в статье Е.П. Евдошенко и соавт. приводятся результаты исследования III фазы EXPAND по оценке эффективности и безопасности сипонимода при ВПРС с участием пациентов российской популяции. Необходимо отметить, что выбор препаратов из группы ПИТРС для лечения ВПРС пока невелик. В исследовании EXPAND убедительно продемонстрировано достоверное снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации (ППИ) (основная конечная точная — через 3 мес, т. е. 3м-ППИ, и для 6-месячного ППИ — 6м-ППИ) у пациентов с ВПРС, получавших сипонимод, по сравнению с группой плацебо [2]. В российской популяции этот позитивный клинический эффект был еще более заметен. У пациентов с ВПРС из российских клиник (5,7% от общей группы больных РС, участвовавших в этом масштабном международном проекте) за 2 года наблюдения было отмечено более существенное снижение риска 3м-ППИ — на 54% (6м-ППИ на 67%) по сравнению с плацебо, что было выше, чем в общей популяции (21 и 26% соответственно). Авторы связывают это с тем, что пациенты из России были более молодыми, чем пациенты из общей популяции, с менее выраженной базовой инвалидизацией. Кроме того, российские пациенты имели более выраженную воспалительную активность РС на этапе включения в исследование, исходя из числа пациентов с очагами, накапливающими контраст на Т2-взвешенных изображениях при МРТ (Gd+Т1-ВИ), а при сохранении обострений при ВПРС — более высокую среднегодовую частоту обострений (СЧО) в течение 2 лет до включения в исследование. Средний возраст пациентов в российской группе составлял 42,5 года в активной группе и 44,3 года в группе сравнения (плацебо), тогда как в общей когорте — 48,0 и 48,1 года соответственно. Процент пациентов с Gd+Т1-ВИ на момент включения был 37,5 и 22,6% в российской популяции (активная группа и группа сравнения соответственно) и 24,6 и 24,0% — во всем исследовании.

Такие особенности российских популяций пациентов с РС, участвующих в клинических исследованиях, регистрируются не впервые. В частности, похожий результат был отмечен при анализе данных исследования GALA, изучавшего эффективность препарата глатирамера ацетат (ГА) в дозировке 40 мг подкожно через 1 сут, при котором больные РС из российских клиник составили еще больший процент (11,8%) от всех включенных в это исследование стран (табл. 1).

Таблица 1. Участие российских пациентов в крупных исследованиях препаратов патогенетического лечения РС III фазы Примечание. РРС — ремиттирующий РС, ВПРС — вторично прогрессирующий РС; ГА — глатирамера ацетат.

В исследовании GALA с участием 17 российских клиник, опубликованном в 2013 г., было показано, что этот хорошо известный препарат в новой дозировке достоверно снижал частоту обострений при РРС по сравнению с плацебо [3, 4]. При дополнительном анализе также было подчеркнуто, что пациенты из России, включенные в клиническое исследование, были более молодого возраста (в среднем 33,5 года для активной группы и 34,7 года для плацебо) по сравнению с остальными пациентами (37,4 и 38,1 года соответственно), имели более активное течение РРС по данным МРТ: процент пациентов с активными очагами на МРТ (Gd+Т1-ВИ) был 36,7 и 39,1% в российской популяции и 35,6 и 33,4% в общей когорте. При этом клинический результат в российской популяции был выше, чем в исследовании в целом: наблюдалось снижение СЧО на 53,2% в российской популяции (0,29 в активной группе и 0,62 при плацебо), тогда как во всем исследовании — только 34,0% (0,331 и 0,505 соответственно). Важно отметить, что в группе плацебо СЧО была в российской выборке также отчетливо выше, чем в общей популяции (0,62 и 0,505 соответственно).

Можно выдвинуть несколько гипотез относительно причин вышеупомянутых отличий российских популяций пациентов:

— у больных из России в среднем имеется более активное течение РС по сравнению с пациентами из других европейских и североамериканских стран (там набирается большинство пациентов для участия в клинических исследованиях), что маловероятно, исходя из результатов многочисленных клинико-эпидемиологических сравнений;

— ведется более активная регистрация обострений РС нашими неврологами по сравнению с практикой в других странах, что также маловероятно, поскольку единый дизайн исследования строго контролируется организаторами проектов в соответствии с требованиями доказательной медицины;

— неврологи из российских клиник включают в исследование молодых пациентов с активным течением РС, что может быть связано как с организационными причинами, так и с более частым включением у нас пациентов в клинические исследования сразу после постановки диагноза;

— имеется статистическое уменьшение размеров выборки при анализе части исследования (от 5,7 до 15,9% от общего числа включенных в большое исследование), что делает ненужным такой дополнительный анализ;

— имеются некоторые особенности проведения клинических исследований в российских клиниках, что приводит к возникновению различий при анализе дополнительных выборок.

Для проверки этих гипотез было проведено дополнительное исследование результатов применения в российской популяции в рамках клинических исследований препарата алемтузумаб, который используется при активном РРС.

Алемтузумаб — гуманизированное IgG1-κ-моноклональное антитело к поверхностному клеточному гликопротеину CD52. У человека CD52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, в меньшей степени на NK-клетках, моноцитах, дендритных клетках, макрофагах и эозинофилах, CD52 практически не встречается на поверхности нейтрофилов, плазматических клеток и гематопоэтических стволовых клеток. Связывание алемтузумаба с CD52 приводит к лизису опсонизированных клеток (Т- и В-лимфоцитов) посредством комплемент-зависимого и антитело-зависимого клеточно-опосредованного цитотоксического действия. После каждого курса терапии алемтузумабом начинается процесс репопуляции лимфоцитов, при этом кинетика репопуляции после первого и второго курсов одинакова. Восстановление пула В-лимфоцитов обычно происходит быстрее, в течение 6 мес, в то время как число Т-лимфоцитов медленно нарастает и может достичь нижней границы нормы к 12 мес [5].

Такой механизм действия предполагает сильное направленное воздействие, поэтому в исследованиях III фазы при РРС алемтузумаб (12 мг/сут) сравнивали не с плацебо, а со стандартным методом лечения РРС — высокодозным интефероном β-1а 44 мкг подкожно (ИФН-β). В исследовании CARE-MS I приняли участие 563 пациента с РРС, ранее не получавшие иммуномодулирующую терапию [6]. В исследование CARE-MS II (III фаза) были включены 798 пациентов с РРС, уже принимавших ПИТРС: 426 пациентов — препарат алемтузумаб 12 мг, 170 — алемтузумаб 24 мг, 202 — ИФН-β [7]. Публикация результатов этих исследований была очень важным событием, так как впервые было доказано преимущество одного препарата из группы ПИТРС перед другим. Через 2 года терапии различие в частоте обострений между группами, получавшими алемтузумаб (2 курса: 5 внутривенных введений, затем 3 введения через 1 год), было статистически достоверно при сравнении с высокодозным ИФН β-1а (уменьшение на 55,5% в CARE-MS I и на 49,4% в CARE-MS II) [6, 7]. В связи с этим была поставлена цель — выявить особенности российской популяции в сравнении с остальными участниками из других стран в клиническом исследовании алемтузумаба (CARE-MS I и CARE-MS II) с разным принципом подбора пациентов. Больные из российских клиник составляли 15,8 и 7,9% от общего числа включенных в эти исследования соответственно (см. табл. 1).

При анализе данных пациентов не было определено существенных отличий в базовых характеристиках российских больных по сравнению с общей выборкой. Ни по возрасту, ни по СЧО до включения в исследование, ни по тяжести по шкале EDSS, ни по активности на МРТ больные из российских клиник не отличались от общей совокупности пациентов. Единственным отличием в исследовании CARE-MS II было включение более тяжелых российских пациентов с РРС (средний исходный показатель по шкале EDSS 3,2 балла в российской группе, 2,7 балла — во всем исследовании). В табл. 2 приведена

Таблица 2. Относительное снижение СЧО, отмеченное в крупных исследованиях препаратов патогенетического лечения РС III фазы

динамика снижения СЧО в нескольких исследованиях. Необходимо подчеркнуть, что в исследованиях GALA и EXPAND препараты сравнивали с плацебо, в исследованиях алемтузумаба — с высокодозным интерфероном β-1а (ИФН-β), поэтому сравнивать проценты относительного снижения невозможно.

В CARE-MS II при оценке клинического эффекта в группе наиболее тяжелых пациентов была отмечена более позитивная динамика в российской популяции со снижением СЧО до 0,9 в группе ИФН-β (CARE-MS II в том числе включались пациенты с неоптимальным ответом на ИФН-β) и до 0,4 в группе алемтузумаба (59%), а в общей когорте — 0,52 и 0,25 соответственно (49%). В группе ранее не леченных пациентов из российских клиник (CARE-MS I) эффект был даже ниже: снижение СЧО до 0,27 в группе ИФН-β (предсказуемый ответ ранее не леченных пациентов на высокодозный ИФН-β) и до 0,15 в группе алемтузумаба (45%), а у всех пациентов исследования — 0,39 и 0,18 соответственно (55%). С другой стороны, почти в 2 раза более высокие показатели СЧО в российской популяции в CARE-MS II в обеих группах (0,9 и 0,4 по сравнению с 0,52 и 0,26) позволяют предположить, что более тяжелые пациенты с высоким базовым уровнем по EDSS также достигали терапевтических результатов по сравнению с ранее не получавшими терапию пациентами (59% против 45%), хотя показатели в абсолютных значениях и не были продемонстрированы.

Таким образом, проведенный дополнительный анализ имел важное значение, поскольку позволил выявить региональные особенности набора пациентов с РС в клинические исследования в нашей стране. Помимо эффективности терапии, такой субанализ может предоставить дополнительные данные в плане изучения переносимости и безопасности лечения, хотя ни в одном из проектов (GALA, EXPAND, CARE-MS I и CARE-MS II) не было выявлено как-либо существенных отличий в частоте нежелательных явлений на фоне терапии.

В заключение важно отметить, что большинство клинических исследований при РС имеют продолжительность в пределах 2—3 лет (исследование GALA было продолжено до 3 лет [8]). Особенностью анализа результатов исследования алемтузумаба является длительное наблюдение за пациентами после исследований III фазы (исследование TOPAZ): 77% пациентов исследования CARE-MS I, получавших алемтузумаб, остались в исследовании на 8-й год наблюдения; 56% не получали ни дополнительного курса алемтузумаба, ни других ПИТРС [9]. По данным расчетов, на 8-й год наблюдения СЧО у пациентов была 0,14, а кумулятивный показатель за 3—8 лет — только 0,15 (рис. 1).

Рис. 1. Динамика СЧО у больных РС, принявших участие в исследовании CARE-MS I (срок наблюдения 8 лет). TOPAZ — продолженное исследование с наблюдением за пациентами более 6 лет. По оси абсцисс — годы наблюдения; по оси ординат — СЧО.

При этом у 58% больных РС не наблюдалось обострений на протяжении 8 лет наблюдения. При анализе динамики инвалидизации по шкале EDSS у 41% отмечалось подтвержденное через 6 мес улучшение (т.е. снижение балла по шкале EDSS) к 8-му году наблюдения (рис. 2)

Рис. 2. Динамика показателя числа пациентов (в %) с подтвержденным уменьшением инвалидизации (по шкале EDSS) среди пациентов с РС, принявших участие в исследовании CARE-MS I (срок наблюдения 8 лет). TOPAZ — продолженное исследование с наблюдением за пациентами более 6 лет. По оси абсцисс — годы наблюдения; по оси ординат — доля пациентов.

[9]. В CARE-MS II 69% пациентов, получавших алемтузумаб в дозе 12 мг/сут, остались в исследовании на 8-й год наблюдения; 44% не получали ни дополнительного курса алемтузумаба, ни других ПИТРС. СЧО на 8-й год наблюдения составила 0,18, в то время как у 48% пациентов не отмечались обострения [10]. Кроме того, 47% пациентов продемонстрировали подтвержденное через 6 мес улучшение (т.е. снижение балла по шкале EDSS) к 8-му году наблюдения [10].

Эти результаты указывают на высокую эффективность терапии препаратом алемтузумаб на протяжении 8 лет наблюдения. В настоящее время основные вопросы по этому препарату связаны с его переносимостью, что активно обсуждается в литературе. В Российской Федерации препарат включен в перечень жизненно важных и рекомендованных для централизованной закупки и использования в соответствии с отечественными рекомендациями [11]. Анализ длительных результатов наблюдений в российской популяции пациентов вызывает особый интерес.

Дополнительный анализ результатов клинических исследований III фазы среди российских пациентов позволил выявить особенности действия препаратов в связи с особенностями выборки пациентов. Несмотря на уменьшение числа пациентов, такой субанализ часто выявляет не только региональные особенности, но и дополнительные характеристики препаратов, что помогает оптимизировать их использование.

Исследования CARE-MS I и CARE-MS II проводились при поддержке компании «Санофи», исследование GALA — компании «ТЕВА», исследование EXPAND — компании «Новартис».

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151; e-mail: boykoan13@gmail.com

Как цитировать:

Бойко А.Н. Дополнительный анализ эффективности и безопасности препаратов в российской популяции пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в международных многоцентровых клинических исследованиях III фазы: результаты изучения эффективности алемтузумаба. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):147-152. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102147

Автор, ответственный за переписку: Бойко Алексей Николаевич — e-mail: boykoan13@gmail.com