Я мыслю, следовательно, я существую.
Рене Декарт, 1637
Воспаление нервной ткани (далее — нейровоспаление) является важным фактором в формировании неврологических осложнений, включая периоперационные когнитивные нарушения, послеоперационный делирий (ПОД) и более длительные неврологические расстройства [1]. Клинические исследования выявили нарушение регуляции воспаления и повреждение нейронов в качестве ключевых признаков периоперационных когнитивных расстройств [2, 3]. Эти выводы сделаны параллельно растущему количеству доклинических исследований, направленных на понимание того, как хирургия и анестезия влияют на центральную нервную систему (ЦНС) и, возможно, способствуют снижению когнитивных функций.
Цель данного обзора — обсуждение последних научных фактов о периоперационном нейровоспалении с формированием послеоперационных когнитивных нарушений, а также выделение возможных патофизиологических механизмов их развития на основе результатов доклинических и ранних клинических исследований.
Поиск источников литературы проведен на сайтах https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov; https://elibrary.ru с использованием ключевых слов: нейровоспаление, периоперационные когнитивные расстройства, послеоперационный делирий.
Критерии включения: период с 2017 по 2022 г.
Критерии исключения: информация, не касающаяся темы нейровоспаления в периоперационном периоде.
Периоперационные когнитивные расстройства в настоящее время представлены клиникой острого делирия и более длительными послеоперационными когнитивными нарушениями. Будучи серьезной проблемой, особенно для пожилого населения, данные расстройства проявляются в виде снижения памяти и концентрации внимания после хирургических вмешательств [4]. Пациенты с периоперационными когнитивными расстройствами подвержены риску грозных осложнений, в том числе деменции и даже смерти [5—7]. Патофизиология этих состояний остается малоизученной. Однако растущее число публикаций, содержащих обсуждение полученных результатов экспериментальных и клинических исследований, свидетельствует о возможной роли нейровоспаления в возникновении и развитии когнитивных нарушений в послеоперационном периоде, поскольку провоспалительная молекулярная передача сигналов идентифицирована как у пациентов, так и в эксперименте на животных [1, 8].
Благодаря постоянному совершенствованию хирургических технологий и анестезиологического обеспечения более тяжелые пациенты часто подвергаются оперативным вмешательствам, спасающим жизнь. Очевидно, что у многих из этих ослабленных пациентов возникают ПОД и послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) [1], особенно после кардиохирургических, а также после некардиохирургических операций. Частота ПОД варьирует от 26% до 53%, а ПОКД развивается примерно у 10% пациентов через 3 мес [9]. Периоперационные когнитивные расстройства наблюдают у пациентов различных возрастных групп, а выполняемые хирургические вмешательства включают торакальные, абдоминальные, ортопедические, кардиохирургические, нейрохирургические и т.д., вместе с тем возраст и оперативное вмешательство (в частности, кардиологические и ортопедические операции) стали общепризнанными факторами риска развития неврологических осложнений [10]. В недавних клинических исследованиях авторы использовали разные подходы, которые позволили констатировать, что наряду с кардиохирургическими вмешательствами другие хирургические операции также вызывают повреждение нейронов [1, 9, 10].
Биомаркеры нейровоспаления
Исследование, выполненное L. Evered и соавт. (2016), показало значительное увеличение в плазме легких цепей нейрофиламентов и τ-белков — двух ключевых биомаркеров, связанных с повреждением нейронов, как результат воздействия общей анестезии и оперативного вмешательства [11]. Несколько исследователей обнаружили послеоперационные изменения в биомаркерах болезни Альцгеймера, включая β-амилоидный белок и внутринейронные нейрофибриллярные клубки (τ-белки) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [11, 12]. Снижение в ЦСЖ соотношения β-амилоидного белка и τ-белков выявлено у пациентов с периоперационными когнитивными расстройствами, что означает возможность развития деменции после проведения анестезии и оперативного вмешательства [12]. Изменения маркеров болезни Альцгеймера и нарушение целостности клеток астроглии, а также доказательства нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) обнаружены при исследовании ЦСЖ у пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава [13]. Несмотря на то что оперативное вмешательство изменяет уровень биомаркеров болезни Альцгеймера и потенциально ускоряет их патогенез, по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявляется отложение бляшек β-амилоидного белка, что может ассоциироваться с когнитивным дефицитом через 6 нед после операции на сердце [14].
За последнее десятилетие описаны воспалительные биомаркеры ЦСЖ и плазмы, цитокины и многие другие иммунологические факторы как ответ на различные хирургические вмешательства [2, 8, 15—17]. Повышение уровня интерлейкина (IL)-6 в ЦСЖ коррелирует со снижением когнитивных функций после аортокоронарного шунтирования [18]. Другие провоспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок и IL-1β, также связаны со снижением когнитивных функций после кардиохирургических вмешательств [19]. Значительное количество прововоспалительных и противовоспалительных маркеров обнаруживается в плазме и ЦСЖ пожилых людей после ортопедических операций по замене коленного и тазобедренного суставов [20]. Примечательно, что повышение провоспалительных биомаркеров отмечено как после общей, так и после спинальной анестезии [17]. В исследовании К.А. Кондратова и соавт. (2019) у пациентов с внутричерепными менингиомами, прооперированных в условиях общей анестезии севофлураном в сочетании с фентанилом, не обнаружены биохимические маркеры, характерные для значительных повреждений глиального компонента ткани головного мозга [8]. Вместе с тем у этих пациентов на этапе удаления внутричерепной менингиомы происходил запуск провоспалительного ответа в виде возрастания в ЦСЖ концентрации цитокинов (IL-6 и IL-8) [8], а также повышения в плазме уровня ядерной, но не митохондриальной ДНК [2].
Нейровизуализация
В недавно проведенном исследовании применяли методы визуализации для оценки изменений в структуре и функциях головного мозга после операции [21]. I.M.J. Kant и соавт. (2017) выполнили систематический обзор данных структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) при периоперационных когнитивных расстройствах и обнаружили их последовательную связь с нейроваскулярными изменениями головного мозга [21].
Известно, что ГЭБ, с одной стороны, поддерживает гомеостаз головного мозга, а с другой — вовлечен в патогенез нейродегенеративных заболеваний [22]. Понимание механизма этих взаимодействий после оперативных вмешательств является актуальной проблемой, которой посвящены некоторые доклинические исследования. Первоначальные исследования с использованием МРТ с контрастированием гадолинием показывают острое (менее 24 ч) разрушение ГЭБ у кардиохирургических больных, и это нарушение целостности ГЭБ, по-видимому, коррелирует с последующими неврологическими нарушениями [23]. Хотя возможность визуализировать нейровоспаление у пациентов ограниченна, M. Veronese и соавт. (2018) разработали индикаторы ПЭТ второго поколения, направленные на распознавание белка-транслокатора [24]. Известно, что транслокаторный белок активируется микроглией после повреждения, другие типы клеток и сосуды головного мозга имеют большое сродство к белку (учитывая его расположение на митохондриальной мембране) и, таким образом, белок-транслокатор воспаления может быть скрыт другими факторами [24, 25]. Используя лиганды [11C]PBR28, A. Forsberg и соавт. (2017) провели первое исследование визуализации головного мозга человека для оценки нейровоспаления в периоперационном периоде [25]. Острый иммуносупрессивный ответ наблюдался сразу после операции, но активация микроглии обнаружена у группы пациентов с когнитивным дефицитом через 3 мес. Взаимодействие между периферическим и нейрональным воспалением в ЦНС — задача для клинических периоперационных исследований с целью выявления более специфических маркеров для лучшей идентификации иммунокомпетентных клеток с помощью ПЭТ [26].
По мере прогрессирования клинических исследований в этой области возникают фундаментальные вопросы о том, каким образом хирургические вмешательства и анестезия влияют на ЦНС, и необходима детальная оценка. Создание и анализ клинических хирургических моделей в целях изучения периоперационного когнитивного расстройства приводит к лучшему пониманию патогенеза снижения когнитивных функций и более тщательной оценке способствующих этому факторов, таких как различные анестетики и хирургические вмешательства, генетическая предрасположенность и сопутствующие заболевания.
В экспериментальном блоке исследований грызуны были основной доклинической моделью с периоперационными когнитивными расстройствами, в частности крысы и мыши чаще всего использовались для оценки воспалительных изменений после операции [3, 27]. Кардиохирургические модели с использованием искусственного кровообращения и гипотермического циркуляторного ареста созданы для оценки неврологических осложнений и периоперационного воспаления [27]. Примечательно, что кардиохирургические вмешательства вызывают чаще когнитивные нарушения, которые отличаются от изменений при абдоминальной хирургии, в то время как оба вида хирургических вмешательств вызывают существенное нейровоспаление гиппокампа, то есть активацию микроглии [3]. Это наблюдение предполагает, что в ответ на повреждение могут развиваться механизмы воспаления в органах, и необходимы дальнейшие исследования для анализа этих патофизиологических процессов. Итак, пластичность нейронов нарушается при абдоминальных и кардиохирургических вмешательствах, что демонстрируют острые изменения в гиппокампе и отклонения показателей от нормальных значений мозгового нейротрофического фактора [3]. Важно, что эти изменения нейровоспалительного профиля длительно, в течение нескольких недель, сохранялись после операции. В частности, мозговой нейротрофический фактор вовлечен в этот ответ, а также обнаружены его изменения в других экспериментальных моделях [28]. Тем не менее роль воспаления в нейрональном повреждении и снижении когнитивных функций остается неясной, и необходимы дальнейшие исследования. В экспериментальной работе C. Xiong и соавт. (2018) использована модель, соответствующая ортопедической операции в клинических условиях, — мышь с интрамедуллярной фиксацией большеберцовой кости [29], выявлены нейровоспаление гиппокампа и синаптическая дисфункция, связанная с провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли α (TNF-α), IL-1β, и группой белков HMGB1 (high-mobility group protein B1) [30].
Примечательно, что даже незначительные хирургические вмешательства, такие как разрезы кожи, вызывают нейровоспаление у старых животных, но не вызывают его у молодых [31]. Поскольку старение является высоким фактором риска периоперационного когнитивного расстройства, крайне важно, чтобы в будущих исследованиях учитывался возраст, а также половые различия и другие общие факторы для адекватного сопоставления доклинических данных и практических результатов.
Известно, что нервная и иммунная системы связаны между собой и, бесспорно, могут влиять как на здоровье, так и на течение заболеваний [32]. Действительно, реакция на периферическое хирургическое вмешательство может достигать ЦНС несколькими путями. Далее мы рассмотрим роль системного воспаления, нейроваскулярной единицы / ГЭБ и нейровоспаления после операции.
Системный воспалительный ответ
Системное воспаление вызывает физиологические и поведенческие изменения в организме человека и животных, характеризующиеся снижением когнитивных функций, лихорадкой, снижением аппетита, сонливостью, гипералгезией и общей слабостью, которые обычно называют болезнью поведения [33]. Асептическое воспаление активирует схожий врожденный иммунитет к другим стрессорным агентам, таким как липополисахариды, высвобождая молекулы, связанные с повреждением (HMGB1 и цитокины) [34]. Эти растворимые медиаторы могут запускать системный воспалительный ответ через активацию толл-подобных рецепторов, цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α), а также кальций-связывающего белка S100B и патофизиологического каскада окислительного стресса. Во многих работах показана важная роль системных цитокинов и аларминов, таких как IL-1β [35], TNF-α [36], IL-6 [37, 38] и HMGB1 [30], на моделях грызунов с вызванным нейровоспалением после периферических хирургических вмешательств. Аналогичные изменения в биомаркерах описаны в клинических примерах, они дают необходимую информацию о временнóм профиле синтеза различных цитокинов после операции [20], что следует учитывать в диагностике и лечении периоперационных когнитивных расстройств.
Следует отметить, что воспаление в целом является защитной реакцией на повреждение, но ложная регуляция механизмов может нанести вред и способствовать патологическим проявлениям, включая нейровоспаление [39, 40]. Воздействие системного воспаления на головной мозг может быть достаточно выраженным. Все большее количество данных указывает на то, что передающиеся с кровью факторы, включая провоспалительные системные факторы, могут отрицательно влиять на функцию ЦНС, непосредственно действуя на синаптическую пластичность и когнитивные функции в процессе старения [39, 41]. Периферические клетки крови стали актуальными мишенями для исследования периоперационных когнитивных нарушений, потому что они легкодоступны у пациентов и могут косвенно предсказывать изменения в ЦНС без забора ЦСЖ или выполнения визуализирующих исследований. Макрофаги, происходящие из моноцитов, мигрируют в паренхиму головного мозга после хирургического вмешательства, и это играет роль в патофизиологии неврологических осложнений, включая ПОКД [30, 42]. В частности, высказано предположение, что повышенный уровень церебрального моноцитарного хемоаттрактантного белка 1-го типа способствует привлечению моноцитов в ЦНС и последующему развитию нейровоспалительного ответа [43]. TNF-α и белки HMGB1 участвуют в регуляции моноцитарного хемоаттрактантного белка 1-го типа после операции [30, 43] и могут служить мишенями для клинических исследований. Миграция моноцитов, нейтрофилов и других периферических системных факторов может способствовать изменению функции нейронов, синаптической пластичности и глиального гомеостаза; однако они также участвуют в высвобождении нейропротекторных факторов, что имеет решающее значение в контексте послеоперационного восстановления [41, 43]. Резюмируя, следует отметить, что вклад других клеточных факторов (включая Т-клетки и компоненты приобретенного иммунитета) в развитие периоперационных когнитивных расстройств изучен недостаточно.
Эндотелиальная дисфункция и нейроваскулярная единица / нарушение целостности гематоэнцефалического барьера
Эндотелиальные клетки, перициты и концевые ножки астроцитов являются основными компонентами нейроваскулярной единицы [44]. Вместе с плотными соединительными и адгезивными белками из слоя эндотелиальных клеток они обеспечивают как формирование ГЭБ, так и защиту от потенциально опасных периферических молекул. При нарушении целостности ГЭБ возможна экстравазация различных иммунных клеток и субстанций системного воспаления, включая белки плазмы, простагландины, цитокины и хемокины, в паренхиму головного мозга [45]. Хирургическое вмешательство инициирует как воспаление, так и экспрессию специфических рецепторов на поверхности ГЭБ, которые могут привести к воспалительным изменениям в эндотелии с дальнейшим диффузным распространением [46]. Этот механизм также реализуется при некоторых других неврологических расстройствах, таких как травматические повреждения, инсульт и нейродегенеративные заболевания [47]. Гиперэкспрессия цитокинов совместно с миграцией периферических иммунокомпетентных клеток через ГЭБ ассоциирована с развитием периоперационных когнитивных нарушений на моделях животных [42]. Так, после ортопедических вмешательств обнаружено нарушение целостности ГЭБ с отложением фибриногена в гиппокампе [42]. С использованием трансгенных мышей Cx3cr1GFP/+Ccr2RFP/+ в эксперименте зарегистрирована и описана остро развившаяся инфильтрация моноцитов СС-хемокинами рецептора 2-го типа в паренхиме головного мозга, которая опосредуется TNF-α, ядерным фактором легких свободных κ-цепей активированных В-клеток, передающих сигналы в моноциты [42]. Макрофаг-ассоциированная делеция киназы IκB является основным и центральным управляющим механизмом активации TNF-α и ядерного фактора легких свободных κ-цепей активированных В-клеток; также она необходима для предотвращения последующей инфильтрации гиппокампа после хирургических вмешательств. C. D’Mello и соавт. (2009) описали схожий иммуноопосредованный воспалительный каскад в головном мозге, наблюдающийся после гепатита, и также продемонстрировали, что TNF-α стимулирует микроглию продуцировать хемоаттрактантный белок 1-го типа моноцитов, что впоследствии вызывает моноцитарную инфильтрацию ЦНС [43]. Предполагая, что подобные механизмы могут возникнуть у человека, J. Hirsch и соавт. (2016) продемонстрировали, что уровень моноцитарного хемоаттрактантного белка 1-го типа оказался повышен в ЦСЖ у пациентов с развившимся делирием после ортопедического вмешательства [20]. Другие доклинические исследования на хирургических моделях обнаружили аналогичные изменения в ультраструктуре ГЭБ, а именно инфильтрацию экзогенных индикаторов в паренхиме головного мозга, сходную патологию астроцитов [46]. Во время кардиохирургических вмешательств на моделях мышей продемонстрирована нарушенная экспрессия плотных контактов [48]. В экспериментальных условиях лапаротомия на модели животных, особенно у возрастных мышей, ассоциирована с изменениями нескольких маркеров, включая клаудины, окклюдины и молекулы адгезии, что приводит к нарушению в структуре ГЭБ, клинически проявляется когнитивными расстройствами, патогенетически опосредованными сигнальными путями IL-6 [49]. Следует отметить, что в другом исследовании, J. Hu и соавт. (2018), продемонстрировано, что введение IL-6 моноклональных антител к TNF-α предотвращает периоперационные когнитивные расстройства [38]. Показано, что хирургическое вмешательство активирует ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс, такие как матриксная металлопептидаза 9, что приводит к нарушению целостности ГЭБ и к нейровоспалению [50]. Следует отметить, что различные концентрации севофлурана при проведении ингаляционной анестезии регулируют активность матриксных металлопептидаз 9 и 2. Таким образом, выдвинута гипотеза о том, что анестезия сама по себе способствует провоспалительным изменениям в ЦНС у пожилых пациентов. Значительно больше усилий необходимо приложить для определения влияния других анестетиков на нарушение проницаемости ГЭБ. Многие патологические изменения, включая нарушение целостности ГЭБ, нейроваскулярную дисфункцию, инфильтрацию ЦНС, наблюдаются при других неврологических расстройствах [51]. Тем не менее в некоторых случаях инфильтрация клетками крови, такими как макрофаги, необходима для ускорения восстановления тканей уникальными способами, при помощи которых присутствующая микроглия, астроциты и олигодендроциты способны к регенерации [52].
Таким образом, роль и распределение ГЭБ / нейроваскулярной единицы имеют значение после хирургического вмешательства, и требуются дальнейшие исследования в целях разработки стратегии для эффективного ограничения нейровоспаления в периоперационном периоде.
Нейровоспаление
Нейровоспаление признано ключевым звеном патогенеза практически каждого неврологического осложнения [1]. Активация микроглии играет критическую роль в нарушении гомеостаза ЦНС [53]. Микроглия представляет собой постоянные иммунные клетки ЦНС; обладая высокой пластичностью, она непрерывно исследует микроокружение головного мозга, облегчает синаптическую передачу, участвует в процессах сокращения и ремоделировании клеток ЦНС [54]. Активированная микроглия является основным источником прововоспалительных и противовоспалительных молекул в ЦНС [55]. Она секретирует провоспалительные факторы, такие как цитокины, эйкозаноиды, факторы комплемента, «возбуждающие» аминокислоты, активные формы кислорода и оксид азота. Нарушение регуляции этих факторов может привести к патологическим процессам, кроме того, активация микроглии также вызывает запуск восстановительных процессов и высвобождение нейропротекторных факторов [53]. Например, при болезни Альцгеймера микроглия способствует очистке от амилоидных отложений и поддерживает синаптическое ремоделирование путем высвобождения фактора роста [56]. С другой стороны, микроглия также вносит свой вклад в различные патологические процессы при болезни Альцгеймера, включая гиперфосфорилирование τ-белков и потерю нейронов из-за высвобождения цитокинов [12]. Активация микроглии описана на моделях грызунов, подвергшихся периферической хирургии, также недавно описана и у людей. В обоих случаях она ассоциирована с более длительными когнитивными нарушениями [25]. Стандартное гистологическое исследование по-прежнему является наиболее распространенным для оценки микроглии в ЦНС. Ионизированная кальций-связывающая адаптерная молекула 1 обнаружена на микроглии и макрофагах [57], она является классическим маркером для морфологической оценки микроглии, часто используется на различных моделях для оценки периоперационных когнитивных расстройств. Однако последние достижения в области технологий произвели революцию в нашем понимании нейровоспаления в норме и при патологии. Секвенирование клеток и мультиомиксные подходы позволяют раскрыть уникальные фенотипы и функции различных клеток во время нормального старения, так же как и во время нейродегенерации, что невозможно изучить при помощи морфологических исследований и иммунного окрашивания [58]. Оценка микроглии в отдельных областях мозга у мышей выявила избирательную региональную чувствительность к нейровоспалению. Кроме того, микроглия, выделенная из разных областей мозга, по-разному реагирует на импульсы, поэтому, возможно, неврологические расстройства поражают определенные области и популяции клеток [59]. На сегодняшний день на моделях грызунов проведено большое количество исследований, посвященных периоперационным когнитивным расстройствам, сфокусированных на изучении изменений в гиппокампе с учетом его важной роли в обучении и запоминании. Вместе с тем в других исследованиях, более широко изучающих несколько областей мозга, выявлены различные типы ответов на стимуляцию микроглии и, возможно, других видов клеток в ответ на хирургическое вмешательство и анестезиологическое пособие [60]. Другие технологии реализуются с прямым изучением при помощи нейроиммунологических исследований. Очистка тканей позволяет исследователям оценить сложные структуры в интактных образцах, в том числе в головном мозге [60]. CLARITY предлагает новый вид визуализации с помощью 3D-моделирования [61]. Этот новаторский метод сохраняет клеточную целостность, при этом делая ткани визуально прозрачными для более глубокого оптического изображения. Данный метод указывает пути оценки изменений в морфологии микроглии после операции, а также пути к дальнейшей оценке взаимоотношений клеток микроглии с другими типами клеток, включая эндотелиальные клетки, нейроны и астроциты. На самом деле микроглия может индуцировать астроцитарную активацию, которая приводит к нейрональной смерти и токсичности [62]. Астроциты также активируются после оперативного вмешательства, вызывая когнитивные расстройства на моделях с имитацией больших оперативных вмешательств в эксперименте. Перелом голени индуцирует морфологические и функциональные изменения в астроцитах [63], что способствует нарушению нейроглиальной связи с последующей дисфункцией нейронов. Активация комплемента, в особенности С3 и C3R, происходит в микроглии и астроцитах после ортопедической хирургии, способствуя синаптической потере и воспалению гиппокампа [64]. Схожие механизмы вовлечены в синаптический прунинг во время развития организма, что описано B. Stevens и соавт. (2007) [65], и такие же механизмы найдены в патогенезе болезни Альцгеймера [11]. Изучение роли сигнального пути комплемента и механизма сообщения между микроглией и нейронами в патологическом процессе периоперационных когнитивных расстройств должно быть проведено в дальнейшем.
Роль воспаления в дисфункции головного мозга в периоперационном периоде представляется доминирующей. Хотя это необходимая реакция на травму тканей, неполноценное заживление и персистирующее воспаление, в настоящее время воспаление рассматривается как ключевой фактор, способствующий хроническим и дезадаптивным состояниям [40]. Изучая ПОД и ПОКД, мы начинаем понимать, что «тонкая настройка» иммунных связей может быть способом для ограничения вторичного повреждения ЦНС. Различные препараты, которые блокируют воспаление, например дексаметазон или статины, дают ограниченные результаты в клинических исследованиях [66]. Использование эндогенных путей и медиаторов, таких как холинергическая передача сигналов и биосинтез липидов из омега-3 жирных кислот, может нести в себе уникальные возможности для уменьшения воспаления после операции без нежелательных побочных эффектов [67]. В частности, омега-3 жирные кислоты являются важными катализаторами в синтезе сильнодействующих специализированных провоспалительных медиаторов [40], которые могут оказывать противовоспалительное действие после оперативных вмешательств и при ряде других условий [68]. Альтернативные подходы, регулирующие иммунитет на уровне нейронов, находятся в научной разработке. Холинергический противовоспалительный ответ — одна из примерных схем, способных регулировать воспаление путем стимуляции блуждающего нерва [69]. Применение биоэлектрических подходов уже сейчас способно снизить воспаление у пациентов с ревматоидным артритом и может быть эффективным при лечении нейровоспаления, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Заключение
Периоперационное нейровоспаление может индуцировать развитие послеоперационных когнитивных нарушений различной степени выраженности. Человеческий мозг является источником всех мыслей, а также основной мишенью многих неврологических расстройств. Эти расстройства могут вызывать нарушения в поведении, познании и проявлении эмоций, которые иногда могут мешать осознавать суть того, кем мы являемся на самом деле. У нас есть возможность и способность защищать наш мозг, по крайней мере в периоперационный период, и сохранять свои основные функции, включая нашу способность рассуждать.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.