Signification clinique, diagnostique et intérêt théranostique des mutations du gène PIK3CA dans le cancer du sein

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme avec plus de 53 000 nouveaux cas par an en France. La voie PI3K/AKT est l'une des voies majeures intervenant dans l'oncogenèse mammaire. Le premier effecteur de cette voie, directement en aval des récepteurs Human Epidermal growth factor Receptor (HER), est l'enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Certaines mutations du gène codant la partie catalytique de cette enzyme, le gène PIK3CA, jouent un rôle important, notamment dans la résistance aux thérapies ciblées utilisées durant ces dix dernières années. En effet, la présence d'altération ou l'emballement de la voie PI3K/AKT, ou encore la présence de mutation sur le gène PIK3CA expliqueraient certaines résistances aux thérapies ciblées. Les mutations PIK3CA semblent également présenter un intérêt dans la prédiction de la réponse aux thérapies ciblées. Enfin, un certain nombre de molécules en développement, ciblant spécifiquement PI3K ou un autre effecteur de la voie PI3K/AKT sont destinées à être administrées uniquement aux patientes dont la tumeur présente une anomalie du gène PIK3CA, ce qui rend leur détection particulièrement importante en génétique tumorale. Cet article a pour but d'effectuer un point sur l'aspect biologique, la signification clinique, diagnostique et l'intérêt théranostique des mutations du gène PIK3CA dans le cancer du sein.

Abstract

Breast cancer is the most common cancer among women with more than 53,000 new cases every year in France. The PI3K/AKT pathway is one of the major pathways involved in mammary tumorigenesis. The first effector of this pathway downstream Human Epidermal growth factor Receptor (HER receptors) is the enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Some mutations in the gene encoding for the catalytic subunit of this enzyme, the PIK3CA gene, plays an important role, especially in the resistance to targeted therapies used clinically during the last decade. Indeed, the presence of alterations, an overexpression of the PI3K/AKT pathway, or the presence of PIK3CA mutation could explain some resistance to targeted therapies. PIK3CA mutations also appear to have a significant interest in the prediction of response to targeted therapies. Finally, many drugs in development, specifically targeting PI3K or other effectors of the PI3K/AKT pathway are intended to be administered only to patients with tumor bearing a mutation of PIK3CA, which makes the somatic mutations detection more and more important. The aim of this article is to consider biological aspects, clinical significance, diagnostic and theranostic interest of PIK3CA mutations in breast cancer.

Introduction

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme avec plus de 53 000 nouveaux cas par an en France. Il est responsable de plus de 11 500 décès par an [1]. On estime qu'environ 25 % des femmes atteintes de cancer du sein auront une évolution métastatique de leur maladie.

Le cancer apparaît de plus en plus comme une maladie de la signalisation cellulaire [2] et cette signalisation s'exerce en grande partie en faisant intervenir en amont la famille des récepteur Human Epidermal growth factor Receptor (HER). La dimérisation de ces récepteurs va provoquer leur activation. Cette dimérisation s'effectue soit entre récepteurs d'un groupe identique pour former un homodimère, soit entre récepteurs d'un groupe différent pour former un hétérodimère. Une fois le récepteur activé, une cascade de signalisation se propage en aval du récepteur. L'activation est définitive et seule l'internalisation puis le recyclage ou la dégradation par voie lysosomale mettront fin à cette activation. Différentes voies de signalisation sont impliquées en aval des HER, en particulier la voie de PI3Kinase (PI3K) et la voie des MAP kinases (MAPK).

La voie PI3K/AKT est l'une des voies majeures intervenant dans l'oncogenèse mammaire [3., 4., 5., 6., 7.]. Le premier effecteur de cette voie est l'enzyme Phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). La dernière décennie a vu apparaître de nouvelles thérapies anticancéreuses ciblant spécifiquement HER2 [8]. À l'instar de l'hormonothérapie, historiquement première thérapie ciblée utilisée dans le cancer du sein [9], les médicaments ciblant HER2 ont apporté un réel bénéfice dans le traitement des patientes [8, 10, 11]. Le récepteur HER2 est surexprimé dans environ 15 à 20 % des cancers du sein [12]. L'étude de ces récepteurs et des voies de signalisation en aval de ces récepteurs a permis le développement de médicaments ciblant spécifiquement ces récepteurs. Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux, comme le trastuzumab [8] et le pertuzumab [10] ou des inhibiteurs de tyrosine kinase comme le lapatinib [11, 13]. Plus récemment, des structures plus complexes associant un anticorps monoclonal anti-HER2 et une molécule cytotoxique comme le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) [14] ont été proposées. Enfin, les médicaments inhibiteurs de mTOR font également partie des stratégies thérapeutiques disponibles [15]. Le développement de ces thérapies dites ciblées, associée à une chimiothérapie conventionnelle ou à une hormonothérapie a permis d'augmenter significativement la survie globale des patientes atteintes de cancers du sein [8, 10, 11, 14, 15].

Bien que ciblant de manière spécifique les récepteurs HER2 ou des effecteurs des voies de signalisation en aval de ces récepteurs, des résistances aux traitements surviennent [16].

De nombreux articles décrivent le rôle majeur de PI3K dans le développement de résistances aux thérapies ciblées préexistantes. Par ailleurs, il a été rapporté que les dysfonctionnements de cette protéine, liés à des anomalies géniques pourraient constituer des biomarqueurs prédictifs de la réponse ou de la résistance aux thérapies ciblées anti-HER2 et anti-mTOR [5, 17., 18., 19., 20.].