Síndrome da resposta inflamatória sistêmica/sepse 3/4 revisão e estudo da terminologia e fisiopatologia

Salles, M. J. C.; Sprovieri, S. R. S.; Bedrikow, R.; Pereira, A. C.; Cardenuto, S. L.; Azevedo, P. R. C.; Silva, T. M.; Golin, V.

doi:10.1590/S0104-42301999000100015

SIRS; Sepsis; Systemic inflammatory response syndrome; Terminology; Pathophysiology; Cytokines

SIRS; Sepse; Síndrome da resposta inflamatória sistêmica; Terminologia; Fisiopatologia; Citoquinas

Artigo de Revisão

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica/sepse ¾ revisão e estudo da terminologia e fisiopatologia

M. J. C. Salles, S. R. S. Sprovieri, R. Bedrikow, A. C. Pereira, S. L. Cardenuto, P. R. C. Azevedo, T. M. Silva,V.Golin

Trabalho realizado no Serviço de Emergência da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo¾Departamento de Medicina da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, SP.

UNITERMOS. SIRS. Sepse. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Terminologia. Fisiopatologia. Citoquinas.

KEY WORDS. SIRS. Sepsis. Systemic inflammatory response syndrome. Terminology. Pathophysiology. Cytokines.

INTRODUÇÃO

O progresso da ciência médica, que avança no sentido do entendimento das doenças e suas conseqüências, nos tem levado à novas técnicas diagnósticas e terapêuticas e, assim nos obriga a reavaliações de conceitos e terminologias. Várias dessas terminologias deixaram de existir, não em decorrência de medidas terapêuticas ou preventivas, mas graças aos avanços da compreensão da fisiopatologia, de tal modo que suas denominações tornaram-se obsoletas¹.

Na antiga Grécia usava-se o termo Pepse para designar o processo de fermentação do vinho ou digestão da comida que indicava vida e boa saúde e o termo Sepse para descrever casos onde havia putrefação e estava associado com doença e morte². Sepse tornou-se então uma condição clínica resultante de infecção bacteriana e a septicemia a presença desses microrganismos na corrente sangüínea. Há 50 anos, pacientes com falência de múltiplos órgãos não podiam ser mantidos vivos. Aqueles com infecções graves morriam rapidamente, já que os antimicrobianos estavam apenas começando a ser usados³.

"Falência sistêmica seqüencial" foi descrita primeiramente por Tilney et al⁴ em 1973, abrangendo três pacientes que evoluíram para óbito por falência orgânica após rutura de aneurisma aórtico. Baue em 1975 descreveu três pacientes com "falência orgânica sistêmica progressiva, múltipla, ou sequencial"⁵.Na realidade essas diferentes terminologias caracterizam condições que tornaram-se cada vez mais freqüentes em serviços de emergência e unidades de terapia intensiva (UTI). Inúmeros quadros clínicos denominados de "Sepse ou Síndrome Séptica"⁶, "Falência de múltiplos órgãos"⁷, "Falência de múltiplos órgãos e sistemas"⁸ são responsáveis por aproximadamente 80% de todos os óbitos em UTI⁹. Essas denominações descrevem, na realidade, grupos altamente heterogêneos de doenças, com diferentes causas e prognósticos.

Nos últimos 10 anos, progressos em biologia celular e molecular mostraram que a agressão bacteriana ou de seus subprodutos (endotoxinas, LPS), não são os únicos responsáveis pela deterioração clínica dos pacientes em choque e que a resposta do hospedeiro desempenha papel importante nos diferentes tipos de agressões, quer infecciosas ou não, como pancreatite ou trauma. A identificação de mediadores e dos mecanismos envolvidos na produção das alterações fisiológicas, metabólicas e celulares¹⁰, o papel das células endoteliais, das moléculas de interação célula-endotélio, do endotélio do trato intestinal¹¹ são de grande interesse, porque estão envolvidos na perda da capacidade de homeostase do organismo. O presente estudo tem por objetivo apresentar a terminologia atualmente aceita e as principais características fisiopatológicas envolvidas na Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica e da Sepse.

Terminologia

Atualmente acredita-se que doenças resultantes de lesão endotelial difusa causadas por persistente estímulo inflamatório, são responsáveis pelo comprometimento de múltiplos órgãos e sistemas. Na sepse por bactérias gram-negativas, gram-positivas, vírus e fungos e, em doenças não infecciosas, como a pancreatite, o trauma, a reação à droga, nas doenças autoimunes, no choque hemorrágico, queimaduras extensas, entre outras, ocorrem estimulação inflamatória. Estudos clínicos e terapêuticos variados têm tentado diminuir a mortalidade dessas disfunções graves, porém com pouco sucesso e com conclusões discordantes^12-23.

Muitas questões são levantadas, entre elas: estaríamos tratando pacientes com as mesmas doenças? Os estudos clínicos usam os mesmos critérios para definir pacientes com sepse ou choque séptico? Os antimicrobianos estariam sendo utilizados em pacientes sem infecção como causa destas doenças?

Em 1991, em Chicago, a American College of Chest Phisician e Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) chefiadas pelo Dr. Roger Bone, realizaram conferência com objetivo de oferecer uma definição prática da resposta inflamatória à infecção, e melhorar nossa capacidade em reconhecer, o mais precoce possível, a doença e conseqüentemente intervir com a terapêutica precocemente. Além do mais, utilizar métodos de pontuação de gravidade ("scores") da doença, permitindo avaliação consistente e determinar o prognóstico dos pacientes com sepse, estabelecendo um guia para o uso de novas terapêuticas para sepse grave.

O termo Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) foi proposto para descrever a reação inflamatória desencadeada pelo organismo frente a qualquer agressão infecciosa ou não-infecciosa. Infecção é um fenomeno microbiano caracterizado por resposta inflamatória à presença de microrganismos ou à invasão dos tecidos normalmente estéreis. Bacteremia é a presença de bactérias viáveis no sangue. Sugeriu-se eliminar o termo septicemia pois, existem vários significados diferentes na literatura médica. Sepse é a resposta inflamatória sistêmica do organismo frente ao estímulo infeccioso, e inclui a presença de dois ou mais de alguns critérios clínicos para o diagnóstico, conforme citação da tabela 1. Sepse grave significa sepse associada à disfunção orgânica, hipotensão ou hipoperfusão. Perfusão anormal inclui acidose lática, oligúria ou alteração aguda do estado mental. Hipotensão induzida por sepse é a presença de pressão arterial sistólica menor que 90 mmHg ou a redução de 40 mmHg ou mais da pressão arterial sistólica de base, na presença de hipotensão de causa infecciosa. Choque séptico é caracterizado por sepse com hipotensão arterial persistente, mesmo após adequada reposição volêmica, associado com a redução da perfusão, acidose lática, oligúria e alteração do estado mental. Pacientes que estão recebendo drogas inotrópicas ou vasopressoras podem estar normotensos e com perfusão diminuída, o que não exclui este estado. Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas se refere à presença de função orgânica alterada em pacientes gravemente doentes na qual a homeostase não pode ser mantida sem intervenção. A terminologia "disfunção" caracteriza o fenômeno no qual a função orgânica não é capaz de manter a homeostase.

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A infecção é talvez a causa mais comum de SIRS²⁴, associado com a ação de citoquinas derivada de macrófagos que agem em órgãos e sistemas com receptores específicos ^25-26. Em recente trabalho publicado sobre a história natural de SIRS²⁷, viu-se que em 3708 pacientes admitidos no estudo, 68% deles encontravam-se dentro dos critérios para SIRS. Desses 68%, 26% desenvolveram sepse, 18% desenvolveram sepse grave e 4% choque séptico. A taxa de mortalidade foi crescente na seguinte ordem: SIRS (7%), sepse (16%), sepse grave (20%) e choque séptico (46%).

Aspectos imunológicos - SIRS/SEPSE

SIRS e sepse ocorrem por estímulo excessivo de mediadores pró-inflamatórios ou da reação à resposta sistêmica inflamatória a uma variedade de estímulos infecciosos e não-infecciosos, como pancreatite, com liberação de enzimas proteolíticas, ativação do sistema cinina-calicreína, ativação da cascata fibrinolítica, entre outras. Goris sugere melhor entendimento da Sepse e da SIRS através da criação de modelos de resposta inflamatória e da prevenção e tratamento de todas as condições que favoreçam o desenvolvimento de SIRS²⁸. O entendimento dos principais eventos pró e anti-inflamatórios que induzem a danos teciduais é, sem dúvida, o primeiro passo na tentativa de melhorar o prognóstico dessas doenças e estabelecer a terapêutica adequada.

David Bamberger e Melissa Gurley demonstraram que uma alta porcentagem de pacientes com diagnóstico clínico de choque séptico não apresentavam na realidade, sinais clínicos e microbiológicos de infecção. Isto significa que muitos pacientes receberam antimicrobianos de largo espectro, por tempo prolongado, sem necessidade²⁹. As citoquinas pró-inflamatórias desempenham papéis importantes no desenvolvimento de SIRS e da sepse, interferindo no prognóstico, evolução e intensidade do dano tecidual.

Em meados de 1970, descobriu-se o TNF (fator de necrose tumoral) como resultado de longas pesquisas sobre mecanismos que caracterizavam os efeitos autoimunes induzidos por endotoxinas^30-31. Entretanto, somente após a clonagem dos genes para o TNF em 1984-1985^32-35 é que as investigações sobre seus efeitos tornaram-se mais claras. O envolvimento do TNF como mediador do choque endotóxico foi descrito inicialmente por Beutler et al. e Tracey et al., demonstrando que a imunização passiva contra o TNF protegia ratos dos efeitos letais das endotoxinas, como hipotensão, taquicardia e taquipnéia^36,37. Estudos em outros animais e em voluntários humanos, que receberam TNF, confirmaram seu potencial de induzir alterações metabólicas e disfunções parecidas com as observadas após endotoxemia^38,39.

Está claro atualmente que o TNF não é o único mediador inflamatório relacionado com SIRS e sepse. Outros fatores como as endotoxinas, interleucina-1(IL-1), interleucina-2 (IL-2), fator de ativação plaquetária (PAF), oxido nítrico (NO), moléculas de adesão leucócito-endotélio (ELAM) e ativação do sistema de complemento também desenvolvem importante papel, como veremos a seguir.

A resposta inflamatória sistêmica pode ser desencadeada por fatores infecciosos e não infecciosos, porém os modelos mais utilizados para pesquisa são com lipopolissacáride (LPS), componente da membrana externa de bactérias gram negativas,que possui grande poder imunogênico. A endotoxina, LPS, liga-se a um número diferente de carreadores moleculares, sendo o mais importante destes a proteína ligadora de lipopolissacáride (LBP). O complexo LPS-LBP é então capaz de interagir com monócitos através dos receptores de superfície celular chamado CD14⁴⁰.

A interação com outros alvos do hospedeiro, como as células endoteliais que não expressam CD14 na sua superfície, é mediado por molécula de CD14 solúvel, que então liga-se ao complexo LPS-LBP e interage com outra molécula de superfície celular ainda não conhecida⁴¹. Toxinas bacterianas com grande capacidade antigênica (superantígenos), como a toxina da síndrome do choque tóxico estafilocócico (TSST-1) e a exotoxina pirogênica estreptocócica A (spe A), causam hipotensão e falência orgânica em modelos animais⁴². Essas proteínas ativam linfócitos T e estimulam sua proliferação via interação inespecífica com moléculas da classe II do complexo de histocompatibilidade maior das células apresentadoras de antígeno e via receptores variáveis de células T de cadeia b⁴¹.

A neutralização de LPS representa a primeira tentativa na terapia anti-mediadora da sepse. Entretanto a maioria dos ensaios clínicos falharam em demonstrar a diminuição da mortalidade após a aplicação de anticorpos anti-LPS em modelos com infecção por bactérias gram negativas^43-50. As limitações atuais no diagnóstico precoce de infecções por bactérias gram negativas, associado aos limitados benefícios terapêuticos dos anticorpos monoclonais anti-LPS e do elevado custo, desencorajam sua aplicação clínica.

Citoquinas inflamatórias

Citoquinas inflamatórias são mediadores liberados predominantemente pelos monócitos e linfócitos. Os monócitos ativados liberam citoquinas pró-inflamatórias como TNF-a e IL-1. Os linfócitos T helper obtido a partir do clone TH-0 origina 2 fenotipos diferentes de citoquinas: TH-1 e TH-2. O TH-1 é expresso pela produção de linfocinas: Interferon-g, TNF-a, IL-2, IL-3 e IL-12. Este tipo de resposta é basicamente intracelular, agindo dentro dos macrófagos, exemplo do que acontece nas infecções virais. O TH-2 é estimulado pelos linfócitos B, responsáveis basicamente contra as infecções parasitárias. É expresso pela produção de IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, sendo que a produção de IL-5 é traduzida pela eosinofilia, de IL-3 pela proliferação dos mastócitos e da IL-4 pela produção de imunoglobulina E. A doença classicamente descrita nestes casos é a sepse por leishmaniose⁴⁹.

A resposta TH-1, com liberação de TNF-a e IL-2, pode induzir lesões semelhantes ao do choque séptico em vários modelos animais e estudos clínicos em humanos^50,51. Pentoxifilina e amrinone atuam em níveis pré-tradução e são inibidores da fosfodiesterase que aumenta os níveis de AMPc intracelular. Essas duas drogas diminuem a produção celular de TNF-a^51-53. O mesmo ocorre com os corticosteróides que bloqueiam a tradução do RNAm do TNF em macrófagos, reduzindo a secreção de TNF após a endotoxemia^54,55.

Sabe-se que o fator de necrose tumoral (TNF) estimula a liberação de outras citoquinas, como a IL-1 e IL-6, Interferon-g e IL-12. A interleucina-1 é formada por duas moléculas diferentes; IL-1a e IL-1b. Quando administrada em animais ou seres humanos, produz vários dos efeitos observados semelhante ao TNF exógeno, como febre, anorexia, sonolência e hipotensão^56-62. A IL-1 produz aumento na concentração de fatores estimuladores de colônia, de IL-6, aumento das proteínas de fase aguda hepática, reabsorção óssea, inibição da lipoproteína-lipase, indução de PGE2 e da síntese do colágeno^63.

Mediadores secundários e produtos finais que causam dano endotelial

As células endoteliais constituem uma barreira importante entre o sangue e o espaço extra celular. É fonte também de síntese e secreção de moléculas que desempenham importante papel fisiológico e que caem na corrente sanguínea, influenciando a integridade funcional e estrutural da circulação⁶⁴. Possuem várias funções biológicas, incluindo propriedades procoagulantes, antiplaquetária, anticoagulante, fibrinolítica e metabólica. Além disto, regulam o tônus vascular, mantendo o fluxo sanguíneo e a resposta inflamatória e imunológica^65,66. As células endoteliais são também alvos para as reações imunes locais e sistêmicas do organismo; estão envolvidos na adesão dos neutrófilos e dos monócitos, na indução da síntese de moléculas de adesão leucócito-endotélio 1 (ELAM-1) e fator de ativação plaquetária (PAF), no aumento da síntese e secreção de prostaglandina I-2 (PGI2), no fator estimulador de colônia, IL-1 e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)^67-69.

Uma das alterações mais importantes na SIRS, sepse e no choque séptico é a adesão de leucócitos nas células endoteliais. Esta interação é regulada por cargas elétricas e pela presença de receptores específicos da membrana das células envolvidas. A adesão leucocitária é estimulada pela ação das citoquinas inflamatórias, especialmente IL-1 e TNF-a⁷⁰. Quando as células endoteliais são expostas às citoquinas ou acometidas por isquemia, expressam glicoproteínas chamadas moléculas de adesão leucócito-endotélio (ELAM), moléculas de adesão intracelular (ILAM) ou moléculas de adesão intracelular vascular, que são responsáveis pela ligação dos receptores nos leucócitos^71-72.

Os polimorfonucleares (PMN) também expressam moléculas de adesão na membrana celular (b2-integrina e L-selectina). Os neutrófilos circulantes de pacientes com SIRS possuem significativamente menor expressão de L-selectina do que os dos pacientes controles. O TNF-a pode atuar como mediador parácrino, causando diminuição da expressão de L-selectina nos neutrófilos⁷³.

Outros estudos sugerem que estímulos dirigidos as células endoteliais são mais importantes para produzir aumento da aderência e citotoxicidade das células endoteliais do que os estímulos de PMN com LPS⁷⁴. O resultado da expressão das moléculas de adesão endotelial, é o de aumentar a migração e manutenção da atividade celular no tecido lesado, levando por conseguinte à perda da capacidade homeostática do endotélio e passagem de líquido, células e proteínas para o espaço intersticial, formando o edema. Os mediadores e produtos liberados da atividade dos neutrófilos e das células endoteliais incluem os metabólitos do ácido aracdônico, radicais livres de oxigênio, óxido nítrico e fator de ativação plaquetária.

Metabólitos do ácido aracdônico

São produtos da via da lipoxigenase e ciclooxigenase. Possuem potente efeito vasoregulador, influenciam a redução da resistência vascular sistêmica e a hipotensão que ocorre no choque séptico.

Os lipopolissacárideos (LPS), fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1(IL-1) induzem a liberação de PGI 2 das células endoteliais, que são potentes vasodilatadores.

Radicais livres de oxigênio

O metabolismo de oxigênio está comprometido na sepse. A reperfusão ou a reoxigenação causam aumento da produção de radicais livres e está associada à dano tecidual.

Óxido nítrico

O óxido nítrico (NO) está normalmente presente tanto no coração como na parede dos vasos, e apresenta papel fisiológico, sendo gerado pela enzima, denominada NO sintetase constitutiva. Após exposição à endotoxina lipopolissacáride ou TNF, em nível de células endoteliais e musculatura lisa da parede vascular, ocorre indução da isoforma cálcio-independente NO sintetase, denominada NO sintetase induzida. Esta indução leva a grande produção de NO, contribuindo assim para a vasodilatação e resistência à vasoconstrictores característico do choque séptico⁷⁵. A endotoxina também induz síntese de NO no músculo liso venoso, além do miocárdio e endocárdio, contribuindo para a diminuição do retorno venoso e disfunção do miocárdio.

Em indivíduos com choque séptico, baixas doses de N^G-monometil-L-arginina (inibidor NO sintetase), asssociado à terapia básica, reverte a hipotensão^76-79. Experiências em animais sugerem que a administração de arginina em altas doses leva a abolição completa da produção de NO pela inibição das NO sintetase induzida e constitutiva, gerando vasoconstricção intensa, lesão de orgão alvo e morte rápida^80-84.

Portanto, a descoberta do óxido nítrico (NO) como mediador de hipotensão, LPS e TNF-induzida, foi considerada uma grande descoberta, que levaria a rápida solução para o problema da hipotensão na sepse. No entanto, o NO é considerado uma molécula com propriedades tanto protetoras como e deletérias. O NO sintase atua como mensageiro molecular e parece ser ativador endógeno do GMPc, que é responsável por vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e modulação da adesão dos leucócitos no endotélio.

Fator de ativação plaquetária

O fator de ativação plaquetária (PAF) é um potente mediador inflamatório fosfolipídico que aumenta a adesão celular e ativa as células endoteliais por efeito direto ou através da formação de radicais tóxicos de oxigênio ou metabólitos do ácido aracdônico. É liberado pelos macrófagos, leucócitos PMN, plaquetas e células endoteliais. Existem indícios que o PAF esteja associado com os efeitos tóxicos do TNF-a e IL-1, ou seja, essas citoquinas interagem com o PAF levando a um aumento da liberação de mediadores no choque séptico.

Anormalidades trombofibrinolíticas

Doenças trombohemorrágicas, geralmente produzindo CIVD, acontecem comumente após sepse ou trauma grave^87-88. Esse processo reflete as múltiplas ações da trombina e a falência de mecanismos inibitórios naturais, como a antitrombina, proteína S, proteína C, que agravam o estado de hipercoagulabilidade ao permitirem a completa expressão da atividade da trombina^87. Além disso, inibidores plasmáticos da fibrinólise, como o inibidor do ativador do plasminogênio 1, contribuem para o início e gravidade deste processo. Baixos níveis de antitrombina III, proteina C e altos níveis de inibidor do ativador do plasminogênio 1, podem ser fatores agravantes durante sepse ou trauma⁸⁹.

Intestino: alvo importante no choque

A barreira imunológica intestinal inclui a ecologia da população bacteriana entérica, camada mucosa com produção local de IgA, barreira epitelial mecânica, tecido linfático intestinal e barreira endotelial capilar^85,86. Essas barreiras separam o lumen intestinal do meio interno para prevenir a invasão da circulação sistêmica por bactérias entéricas ou suas toxinas.

Nas fases mais precoces do choque, a hipoxemia e lesões de reperfusão causam necrose dos enterócitos e danos endoteliais, permitindo a translocação bacteriana e de seus subprodutos, graças ao aumento da permeabilidade. É provável que durante esta fase o tecido linfático intestinal seja ativado, liberando mediadores como IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a, histamina e lisosima.

CONCLUSÃO

Nesta revisão, objetivamos oferecer bases para o entendimento das alterações celulares e bioquímicas que ocorrem em pacientes com Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica e Sepse, e talvez com isso, as novas propostas de tratamento sejam mais facilmente assimiladas. A compreensão dos mecanismos básicos, envolvidos na resposta inflamatória do hospedeiro, é necessária para que o clínico faça a escolha correta da terapêutica.

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
21 Jun 2000
Data do Fascículo
Mar 1999

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Síndrome da resposta inflamatória sistêmica/sepse 3/4 revisão e estudo da terminologia e fisiopatologia

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