Resumos

ARTIGO ARTICLE

Antídotos e medicamentos utilizados para tratar intoxicações no Brasil: necessidades, disponibilidade e oportunidades

Antidotes and medicines used to treat poisoning in Brazil: needs, availability and opportunities

Antídotos y medicamentos utilizados para tratar intoxicaciones en Brasil: necesidades, disponibilidad y oportunidades

Tais F. Galvão^I,II; Fabio Bucaretchi^III Eduardo M. De Capitani^III; Maurício G. Pereira^I; Marcus T. Silva^IV

^IFaculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, Brasil

^IIHospital Universitário Getúlio Vargas, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Brasil

^IIIFaculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil

^IVFaculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Brasil

^{Correspondência} Correspondência T. F. Galvão Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília Campus Universitário, conjunto 16, sala 77, Asa Norte. Brasília DF 70910-900, Brasil taisgalvao@gmail.com

RESUMO

Antídotos e determinados medicamentos são essenciais ao tratamento de algumas intoxicações e não podem sofrer falhas no abastecimento, sob o risco de prejudicar a saúde e a segurança da população. O objetivo deste trabalho foi avaliar a disponibilidade de antídotos e medicamentos recomendados para o tratamento de intoxicações no Brasil. A partir de consensos internacionais, foram selecionados 41 antídotos para análise, todos sem patente em vigência. Desses, 27 são registrados, porém 11 estão disponíveis em formas inadequadas ao tratamento de intoxicações, restando 16 medicamentos comercialmente disponíveis. Somente um terço dos medicamentos necessários para o tratamento de intoxicações está incluído na relação de medicamentos essenciais do país. Em adição, é apresentada proposta de suprimento das demandas a um dos antídotos, anticorpo antidigoxina, considerando a capacidade de produção nacional de imunobiológicos. Os resultados demonstram limitação da assistência adequada aos pacientes intoxicados no país e reforçam a necessidade urgente de políticas públicas na área.

Envenenamento; Antídotos; Preparações Farmacêuticas; Assistência Farmacêutica; Avaliação de Tecnologias de Saúde

ABSTRACT

Antidotes and certain other drugs are essential for treating some types of poisoning. Failures in their supply can jeopardize the population's health and safety. The current study aimed to assess the availability of antidotes and other drugs used in the treatment of poisonings in Brazil. International guidelines were used as the basis for selecting 41 antidotes for analysis, none of which currently protected by patents. Of these, 27 are registered in Brazil, but 11 of these are available in inadequate forms for treating poisoning, leaving 16 commercially available antidotes. Only one-third of the drugs needed for treating poisoning are included in the country's list of essential drugs. The article also presents a proposal for supplying the demand for one of the antidotes, anti-digoxin antibody, considering Brazil's domestic capacity for manufacturing immunobiologicals. The study's results show the limitations to adequate treatment for poison victims in Brazil and reinforce the urgent need to strengthen public policies in this area.

Poisoning; Antidotes; Pharmaceutical Preparations; Pharmaceutical Services; Health Technology Assessment

RESUMEN

Los antídotos y determinados medicamentos son esenciales para el tratamiento de algunas intoxicaciones, y su disponibilidad no puede fallar, o la salud y la seguridad de la población se ponen en peligro. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la disponibilidad de antídotos y fármacos recomendados para el tratamiento por intoxicaciones en Brasil. Se seleccionaron para el análisis 41 antídotos de reconocido consenso internacional, todos ellos sin patentes en vigor. Veintisiete estaban registrados en Brasil, pero 11 se venden en preparados farmacéuticos, no apropiados para el tratamiento de intoxicaciones, lo que da como resultado 16 medicamentos disponibles en el mercado. Sólo se incluyen en la lista brasileña de medicamentos esenciales un tercio de los medicamentos necesarios para tratar intoxicaciones. Además, se presenta una propuesta para suplir uno de los antídotos, anticuerpo antidigoxina, considerando la capacidad de producción nacional. Los resultados muestran limitaciones en una atención adecuada a los pacientes intoxicados en Brasil y refuerzan la necesidad urgente de fortalecer las políticas públicas en este ámbito.

Envenenamiento; Antídotos; Preparaciones Farmacéuticas; Servicios Farmacéuticos; Evaluación de Tecnologías de Salud

Introdução

A maior parte das intoxicações pode ser clinicamente abordada apenas com tratamento de suporte. Algumas condições, entretanto, requerem a administração de antídotos e medicamentos específicos, e a ausência desses nas unidades de emergência e serviços de referência representa importante fator limitante ao restabelecimento dos pacientes ^1,2. A disponibilidade de tais tecnologias é estratégica do ponto de vista de saúde pública e de segurança nacional ³.

A despeito da importância dos antídotos e medicamentos usados em intoxicações, diagnósticos anteriores apontam para falhas no abastecimento desses em diferentes contextos ^4,5,6,7,8,9. Vários fatores estão associados a esse cenário, incluindo o custo e a necessidade de manutenção de estoques mínimos, que frequentemente vêm a perder validade e precisam ser repostos ⁸.

Para orientar o abastecimento desses insumos, consensos internacionais baseados em evidência foram desenvolvidos ^5,10 resultando em melhor assistência aos pacientes intoxicados ^11,12. Os Centros de Informações Toxicológicas (CIT), unidades especializadas em prover informações sobre o tratamento de intoxicações, prestam papel essencial nessa tarefa, principalmente fornecendo dados sobre a magnitude do problema ¹³. No Brasil, o relatório mais atual mostra que 25 dos 35 CIT do país atenderam cerca de 100 mil intoxicações em 2010, sendo os medicamentos o grupo de agentes mais frequente. Pelos dados fornecidos, não é possível conhecer as substâncias mais envolvidas, informação que auxiliaria no planejamento da assistência farmacêutica desse agravo.

Os CIT brasileiros possuem diferentes inserções institucionais, sendo ligados principalmente a universidades e a secretarias estaduais e municipais de saúde (Associação Brasileira de Centros de Informação e Assistência Toxicológica. Informações sobre os Centros de Informação e Assistência Toxicológica do Brasil. http://www.abracit.org.br/abracit_site/index.php?option=com_wrapper&view=wrapper&Itemid=4, acessado em 15/Mai/2013). Muitos deles enfrentam dificuldades em obter recursos para sua manutenção, apesar de existirem evidências nacionais e internacionais que comprovam sua efetividade e viabilidade econômica ^14,15. Em que pesem a importância dos dados dos CIT para vigilância sanitária e epidemiológica, esses são dependentes da qualidade da principal atividade que os CIT desempenham: assistência presencial ou à distância em caso de intoxicação ¹³. Atendendo demandas da sociedade civil organizada, foi iniciado um grupo de trabalho no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) para elaboração das diretrizes em toxicologia no SUS, incluindo a questão dos CIT e antídotos ¹⁶. Até o momento, entretanto, não há definição de uma política nacional de saúde pública na área.

O presente trabalho teve como objetivo avaliar a disponibilidade de antídotos e outros medicamentos recomendados para o tratamento de intoxicações no Brasil. A partir do diagnóstico obtido, foi possível identificar os produtos com dificuldades de acesso e apresentar uma proposta de solução para um dos antídotos.

Método

Identificação dos medicamentos

Considerando as inúmeras possibilidades de intoxicações, foi realizada uma revisão da relação dos antídotos e medicamentos necessários ao tratamento de intoxicações, orientada por listas de antídotos adotadas em outros países ^{17,18,19,20,21}, definidas por instituições e sociedades científicas da área. Não foram considerados soros heterólogos para o tratamento de acidentes com animais peçonhentos, por já estarem inseridos e atendidos integralmente pelo Programa Nacional de Controle de Acidentes por Animais Peçonhentos ²².

Foi elaborada uma lista simples contendo todos os medicamentos presentes nas listas internacionais. Essa relação foi avaliada por dois autores, experientes na área de toxicologia clínica (F.B., E.M.D.C.), para confirmação da relevância dos medicamentos no país.

Informações clínicas

Todos os medicamentos foram classificados de acordo com o Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (Norwegian Institute of Public Health, Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, World Health Organization. ATC/DDD index 2013. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/, acessado em 15/Jan/2013). As indicações do uso dos medicamentos seguiram as definições dos consensos internacionais ^{17,18,19,20,21}.

Por meio de buscas nas bases de dados MEDLINE, UpToDate e Micromedex, foi identificado o delineamento epidemiológico da melhor evidência disponível sobre a eficácia ou efetividade do medicamento.

O tempo de acesso que o insumo deveria estar disponível para o tratamento de intoxicações foi extraído das recomendações existentes nas listas internacionais de antídotos ^{17,18,19,20,21}, sendo classificados como: (1) de disponibilidade imediata (medicamentos que devem estar disponíveis no primeiro atendimento, em ambulâncias e unidades de emergência); (2) disponível em até 1 hora (medicamentos que devem estar disponíveis em unidades de emergência); (3) disponibilidade em estoque (medicamentos armazenados em hospitais de referência).

Informações de acesso

De posse da lista de medicamentos, os auto-res consultaram o registro de cada item na base da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA. Consulta de produtos: medicamentos. http://www.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicamentos.asp, acessado em 15/Jan/2013) e verificaram a compatibilidade da forma farmacêutica registrada com a formulação indicada para tratar intoxicações.

Foi conferida a inclusão dos medicamentos nas relações da Organização Mundial da Saúde (OMS) para uso adulto e infantil ^23,24 e na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) ²⁵.

Por fim, o perfil de proteção patentária de cada medicamento foi consultado nas bases de registro Orange Book do U.S. Food and Drug Administration (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm, acessado em 15/Jan/2013) e European Patent Office (http://www.epo.org/searching.html, acessado em 15/ Jan/2013) a fim de se verificar impedimentos legais para a produção nacional.

Avaliação dos medicamentos no âmbito nacional e recomendações

Os dados coletados foram sumarizados para análise do perfil de cada produto, sendo confrontadas as informações clínicas e de acesso para identificar os insumos cuja produção nacional é necessária e oportuna.

A partir desses resultados, elegeu-se um dos medicamentos para propor um cenário envolvendo incentivo à produção nacional, visando resolver a disponibilidade desse insumo no SUS. O cenário foi apresentado seguindo os itens: (1) informações epidemiológicas e de magnitude do agravo principal coberto pela tecnologia; (2) evidências sobre o uso da tecnologia; e (3) capacidade instalada no país para o desenvolvimento do produto.

Resultados

Seleção dos medicamentos

A partir das listas internacionais, foram identificados 43 medicamentos. Após avaliação das informações clínicas 26, dois foram excluídos da análise, resultando em 41 medicamentos analisados quanto ao acesso no país (Figura 1).

Dos 41 medicamentos analisados, 27 possuem autorização para comercialização concedida pela ANVISA. Entretanto, 11 desses estão disponíveis em formas farmacêuticas ou em apresentações inadequadas ao tratamento de intoxicações. O que resultou em 16 medicamentos comercialmente disponíveis para o tratamento de intoxicações. Todos os 41 medicamentos analisados estão livres de patente.

A principal indicação no tratamento de intoxicações está descrita na Tabela 1. A maior parte dos medicamentos pertence ao grupo "V – vários" da ATC e deve estar disponível, de forma imediata, para uso e sua evidência primária é baseada em estudos observacionais (Tabela 2).

Cerca de um terço dos medicamentos necessários para o tratamento de intoxicações está incluído na RENAME, e menos da metade está prevista nas listas da OMS.

Produtos com dificuldade de acesso

A Tabela 3 apresenta os 25 medicamentos não disponíveis em apresentações comerciais no país. A maior parte deles está disponível somente por importação ^27,28 ou é comercializada associada a outros produtos ou em apresentações não adequadas para o tratamento de intoxicações. Por exemplo, a acetilcisteína (solução injetável 3mg/mL) e a atropina (solução injetável 0,25mg/ mL) são comercializadas em concentrações muito abaixo do recomendado para o tratamento de intoxicação (acetilcisteína: solução injetável de 200mg/mL em apresentações de 30mL; soluções para uso por via oral ou tubagem nasogástrica, em apresentações de 30mL a 20%; atropina: solução injetável 1mg/mL) ^{17,18,19,20,21}. O carvão ativado, adsorvente utilizado em intoxicações por ingestão de algumas substâncias, é disponível em comprimidos de 250mg, enquanto que, para o tratamento de intoxicações, deve ser usado na forma de pó, em doses de acordo com o peso do paciente, geralmente de 1g/kg ^{17,18,19,20,21}.

Para contornar a falta de antídotos e de outros insumos necessários ao tratamento de intoxicações, hospitais e CIT mais estruturados adquirem os medicamentos por meio de manipulação por farmácias magistrais. É particularmente comum a manipulação dos seguintes itens: álcool absoluto, azul de metileno, carvão ativado, nitrito de sódio, solução de polietilenoglicol e tiossulfato de sódio. Outros insumos que requerem tecnologias específicas para produção, como o anticorpo antidigoxina e o nitrito de amila, podem ser obtidos por importação direta, seguindo processo de compra específico em cada instituição, em geral de difícil execução. Em alguns casos, há necessidade de importação de princípios ativos ^27,28 por farmácias magistrais, como o dimercaprol, o ácido dimercaptosuccínico (succímer) e edetato cálcico dissódico, por exemplo, para então proceder à manipulação farmacêutica.

Cenário selecionado: anticorpo antidigoxina

• Informações epidemiológicas e de magnitude do agravo principal coberto pela tecnologia

Os glicosídeos cardiogênicos (digoxina, digitoxina, deslanósido) são indicados para o tratamento de insuficiência cardíaca e para o controle da taxa de resposta do ventrículo em pacientes com fibrilação atrial ²⁹. Algumas plantas como a Digitalis lanata, Nerium oleander e Thevetia peruviana também possuem glicosídeos cardiogênicos ³⁰. É característica de tais substâncias ter índice terapêutico estreito, sendo comum a toxicidade em pequenas doses ³¹.

O tratamento de primeira linha recomendado nas intoxicações graves é feito com fragmento de anticorpo (Fab) antidigoxina, objetivando a correção de hipocalemia, bradicardia, ectopia ventricular e disritmias ^30,31. Na ausência desse medicamento, é indicado o uso de atropina e de marca-passo dentre outras terapias com efetividade muito menor ³⁰.

Não estão disponíveis dados epidemiológicos nacionais sobre as intoxicações por glicosídeos cardiogênicos. Os dados disponíveis apontam apenas que os medicamentos, como um todo, representam cerca de um terço do total das intoxicações em 2010 (Sistema Nacional de Informações Toxico Farmacológicas, Fundação Oswaldo Cruz. Casos registrados de intoxicação e/ou envenenamento. http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=379, acessado em 21/Jan/2013). Nesse mesmo ano, nos Estados Unidos, foram registrados 2.458 casos de intoxicações por medicamentos com glicosídeos cardiogênicos, sendo 166 casos graves e 32 óbitos ³². É esperado incremento nos casos de exposição a compostos digitálicos no Brasil, em especial devido à transição epidemiológica e ao aumento nos casos de insuficiência cardíaca requerendo tratamento farmacológico ^33,34. Em países desenvolvidos, a despeito da redução de consumo de medicamentos digitálicos, a frequência de intoxicação é crescente ³⁵.

• Evidências sobre o uso da tecnologia

Uma revisão sistemática da Colaboração Cochrane aponta que o uso de anticorpo antidigoxina reduz significativamente a mortalidade nos casos de intoxicação por glicosídeos digitálicos (RR = 0,60; IC95%: 0,44-0,81) ³⁶.

Quanto aos custos, estão disponíveis duas análises de custo-efetividade sobre o uso do anticorpo antidigoxina em intoxicações digitálicas, ambas realizadas nos Estados Unidos e mostrando a intervenção como custo-efetiva. A primeira limitou-se a casos graves em adultos e em crianças, e observou que o tratamento com anticorpo antidigoxina reduz a probabilidade de morrer nos pacientes mais graves, sendo estimado custo de 1.900 a 5.400 dólares por vida ³⁷. Quando o anticorpo é usado nos pacientes menos graves, os gastos totais diminuem devido à redução no tempo de internação e menos uso de tratamentos agressivos como a implantação de marcapasso. O outro estudo disponível avaliou casos não graves por meio de um modelo de decisão, sendo observado gasto total adicional de 54 dólares com a tecnologia avaliada comparada à terapia padrão, e foi estimada redução do tempo de internação em 72% dos casos ³⁸.

• Capacidade instalada no país para o desenvolvimento do produto

O Brasil domina a tecnologia de produção em escala de diversos imunobiológicos, incluindo os soros heterólogos antiveneno tipo F(ab')₂ para tratamento de pacientes picados por animais peçonhentos, com padrão de qualidade reconhecido pela OMS, que serve outros países por meio de exportação ^39,40. Os principais institutos produtores no Brasil são o Instituto Butantan, em São Paulo; a Fundação Ezequiel Dias, em Minas Gerais; o Instituto Vital Brazil, no Rio de Janeiro; e o Centro de Produção e Pesquisa em Imunobiológicos, no Paraná.

Recente pesquisa sobre a produção e caracterização de anticorpo antidigoxina monoclonal (fragmento Fab) no país demonstram resultados promissores, apontando para a factibilidade da produção nacional do antídoto ^41,42.

Discussão

Nossa revisão apontou que pouco mais de um terço dos antídotos e outros medicamentos recomendados para o tratamento de intoxicações estão em formas farmacêuticas adequadas e comercialmente disponíveis no mercado brasileiro. A maior parte dos produtos requer importação ou é comercializada em apresentações impróprias à terapia. Esses achados indicam que a qualidade da assistência aos pacientes intoxicados no país está comprometida.

Foi proposta a resolução do acesso a um dos antídotos, o anticorpo antidigoxina. Além de suprir o mercado interno a um menor custo, o medicamento poderia ser exportado, atendendo demandas do mercado internacional, especialmente após a descontinuação da produção por um dos laboratórios ⁴³. Atualmente, há somente um produtor mundial ⁴⁴. Devido à ausência de concorrência, os preços praticados seguem a regra de monopólio.

Se, por um lado, a situação de produção, disponibilidade e distribuição de antídotos no país é preocupante, por outro, a falta de dados epidemiológicos confiáveis pode passar a ideia de que intoxicação é um agravo de pouco impacto em saúde pública. Contribui para isso a ausência de dados padronizados sobre a incidência de intoxicações no Brasil ⁴⁵, o que pode ser interpretado como ausência do problema de saúde. Um estudo recente avaliou a tendência das mortes por intoxicações causadas por medicamentos e observou que, em uma década, houve aumento de 15% nos anos potenciais de vida perdidos, enquanto que, por todas as outras causas de óbito, ocorreu redução ⁴⁶. Vale ressaltar que tais resultados foram obtidos a partir de um desfecho raro em intoxicações, o óbito ⁴⁷.

O tratamento de intoxicações requer outros insumos farmacêuticos básicos para emergências, como, por exemplo, solução salina a 0,9% e oxigênio, que não compuseram o rol de itens analisados. Os medicamentos selecionados no presente estudo são considerados essenciais pelos consensos internacionais disponíveis e contemplam os itens necessários para prestar assistência farmacêutica em intoxicações ^{17,18,19,20,21}. Não foi objeto do nosso estudo avaliar o custo das tecnologias em saúde, que é um fator que pode limitar fortemente o acesso. Futuros estudos devem incluir os custos e possivelmente apontarão mais pontos críticos na assistência farmacêutica. O glucagon, por exemplo, é um medicamento disponível no país, não requer importação, e o frasco de 1mg custa 45 dólares (ANVISA. Listas de preços de medicamentos. http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bs, acessado em 28/Jan/2013). Para tratar intoxicação grave por bloqueadores do canal de cálcio, são necessários de 5 a 15 frascos de 1mg ⁴⁸, resultando em quantidade de recursos considerável somente para fornecimento do in-sumo para o tratamento.

Outra limitação do presente estudo é a ausência de dados epidemiológicos nacionais que norteassem a inclusão de outros insumos importantes e que não fazem parte das listas internacionais. A disponibilização de informações sanitárias sobre legislação e registros de produtos no país é fragmentada e passível de estar desatualizada, o que pode ter distorcido parte dos nossos resultados. Diante dessa fragilidade, a definição dos potenciais medicamentos necessários no contexto brasileiro teve que ser feita por opinião de especialistas na área e não por evidência epidemiológica que desse robustez aos resultados.

O presente trabalho não avaliou a qualidade da evidência de cada tecnologia incluída, baseando-se somente nos resultados de consensos anteriores ^{17,18,19,20,21}. Devido a limitações éticas e práticas de conduzir ensaios clínicos randomizados em situação de intoxicação aguda, a maior parte das informações científicas em toxicologia é proveniente de estudos não controlados, principalmente relatos e séries de casos ⁴⁹. Esse foi um confundimento que não pudemos controlar na análise.

As dificuldades em pesquisa na área podem explicar a escassez de medicamentos específicos para o tratamento de intoxicação. Soma-se a isso a falta de interesse econômico em investir em tecnologias para eventos raros, o que permite classificar os antídotos como produtos "órfãos" e usufruir de vantagens comerciais ⁵⁰. Cabe aos governos negociar e garantir o suprimento desses medicamentos essenciais. Nos Estados Unidos, por exemplo, é concedido registro prioritário a alguns antídotos, com exclusividade de mercado ao fabricante, como o caso do medicamento Cyanokit (hidroxicobalamina) (U.S. Food and Drug Administration. Orange Book: approved drug products with therapeutic equivalence evaluations. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm, acessado em 15/ Jan/2013), tendo, como contrapartida, a garantia de abastecimento nacional pelo laboratório. Seguindo algumas estratégias, o efeito global sobre o orçamento de despesa das farmácias hospitalares pode ser minimizado. Antídotos de alto custo, que, em geral, são poucos (p.ex.: anticorpo antidigoxina, desferroxamina, fomepizol, hidroxicobalamina e glucagon), poderiam ser trocados junto aos produtores quando próximos do prazo de vencimento, seguindo a sistemática de compras consignadas, como já é realizado no Canadá, ou disponibilizados para outros serviços regionais de maior demanda ^9,17.

No Brasil, além de não haver garantia de aces-so por parte do estado a esses insumos estratégicos, as instituições que fornecem assistência na área têm que desempenhar logística complexa e convencimento dos gestores da instituição – como a importação e manipulação de medicamentos – para viabilizar a assistência farmacêutica dos produtos.

Futuras pesquisas passam pelo investimento regular nos CIT e no registro padronizado, de preferência em tempo real, dos dados de atendimentos desses serviços, fornecendo informações epidemiológicas e sobre a efetividade dos medicamentos empregados nos tratamentos instituídos 13. É importante o desenvolvimento de novos antídotos, utilizando técnicas inovadoras 51. No processo de desenvolvimento ou aprimoramento de tecnologias farmacêuticas estratégicas, as bases de dados de patentes podem ser fontes de informação úteis sobre produtos já existentes.

Atualmente, por exemplo, há uma formulação de acetilcisteína que diminui os excipientes quelantes, induzindo melhor tolerância ao tratamento da intoxicação por paracetamol ⁵².

Conclusão

O presente estudo aponta falhas de mercado e de políticas de saúde pública relacionadas à assistência farmacêutica de antídotos e medicamentos usados no tratamento de intoxicações no Brasil. Caso seja priorizada a resolução desse problema, o estudo indica caminhos que podem ser seguidos. Além da necessidade de se estruturar um sistema de informação de registros de casos de intoxicação, pesquisas na área de produção de medicamentos precisam ser incentivadas de modo a disponibilizar produtos úteis para o tratamento de intoxicações. A protelação, a fragmentação das responsabilidades e a improvisação nessa área precisam ser combatidas. Uma política que se antecipe a eventos de grande comoção ou calamidade em saúde pública se faz premente.

Colaboradores

T. F. Galvão, M. G. Pereira e M. T. Silva participaram do planejamento do estudo, coleta, análise e interpretação dos dados, redação e revisão crítica do artigo e aprovação da versão final. F. Bucaretchi e E. M. De Capitani colaboraram na coleta, análise e interpretação dos dados, redação e revisão crítica do artigo e aprovação da versão final.

Conflito de interesses

Não declarado.

Recebido em 14/Fev/2013

Versão final reapresentada em 26/Jun/2013

Aprovado em 30/Jul/2013

Datas de Publicação

Histórico