1. 引言

糖尿病和认知功能障碍是在全世界流行的慢性疾病。2021年国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，全球有5.37亿成年人患有糖尿病，目前，中国糖尿病患者人数已超过1.4亿。在糖尿病患者中，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)占90%以上 [1]。T2DM是一种以高血糖、胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)和胰岛素分泌相对受损为特征的代谢性疾病。随着我国老龄化形势日益严峻以及糖尿病患病率的持续增长，人群研究证实T2DM可增加认知功能障碍发生的风险 [2]。IR是T2DM的病理生理基础，也是T2DM患者认知功能障碍发生的重要机制 [3]。多项研究表明，甘油三酯葡萄糖(TyG)指数可作为评估IR的指标，本文就TyG指数与IR及2型糖尿病相关功能障碍(TDACD)之间的关系作一系统综述。

2. TyG指数与IR

高胰岛素–正常血糖钳夹试验被认为是评估IR的金标准，但因其费用高、复杂且耗时的操作在临床上的适用性有限。稳态模型胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数在临床上应用广泛，但在初级或基层医疗机构空腹胰岛素水平的测量较为困难。近年来，TyG指数作为一种通过实验室参数计算出的指标，已成为评价IR的新指标。TyG指数是由空腹血清甘油三酯(TG)和空腹血糖(FPG)组成的综合指标。计算公式为：TyG指数 = ln [空腹甘油三酯(TG, mg/dL) × 空腹血糖(FBG, mg/dL)]/2。TyG指数最早于2008年由西门塔尔·门迪亚等人 [4] 在一项基于健康人群的横断面研究中首次提及，研究者发现TyG指数较HOMA-IR指数可以更好地识别IR (敏感性84.0%，特异性45.0%)。然而其较高的假阳性和低特异性限制了TyG指数在IR筛查中的广泛使用。2010年，Guerrero-Romero等 [5] 对99名受试者进行横断面研究，将TyG指数与高胰岛素–正常血糖钳夹试验进行比较，发现TyG指数是评估IR的最佳工具，在识别胰岛素敏感性方面具有较高的敏感性(96.5%)和特异性(85.0%)。根据Er LK等 [6] 在2019年的研究，TyG指数可以替代高胰岛素血症钳夹试验来识别IR，两者效果相似，而且TyG指数具有易获取、操作成本低、可行性高的特点。目前，TyG指数在多种疾病的预测和诊断中已经发现了明确的价值。既往研究发现TyG指数可能与代谢综合征 [7]、非酒精性脂肪性肝病 [8]、血管性认知功能障碍 [9] 等疾病的发生密切相关。血糖异常和血脂异常均是IR相关疾病的危险因素，那么结合这两个指标得出的TyG指数也与IR相关疾病存在着一定的联系。

3. IR与TDACD

IR是指胰岛素的正常分泌刺激靶器官或靶组织时葡萄糖的利用率降低，或需要补偿性分泌超常量胰岛素来维持正常生理作用的一种状态。其主要机制是胰岛素信号通路受损敏感性降低。TDACD通常被理解为脑细胞不能对胰岛素做出正常反应，导致大脑神经生理和结构变化的情况。通过查阅国内外相关文献，认为IR在TDACD的发生发展中起着重要作用，其机制可能与以下因素有关：

3.1. 胰岛素样生长因子(Insulin-Like Growth Factor-1, IGF-1)抵抗

IGF-1主要由肝脏合成，结构上与胰岛素部分同源，具有胰岛素样代谢和神经营养因子样神经营养作用。IGF受体(IGF-IR)广泛分布于大脑中(尤其是中枢神经系统的海马和大脑皮质)，部分IGF-IR还分布在神经元相互连接的突触结构中，提示其除发挥神经营养作用外，还参与神经信号的传递。在IR存在的情况下，血液中高于正常水平的胰岛素可引起高胰岛素血症，高胰岛素血症可减少肝脏中IGF-1的合成，促进游离IGF-1与IGF-IR结合，进而激活信号转导通路，调节神经细胞的分化和增殖 [10]。既往研究发现低水平的IGF-1患T2DM的概率更大，去除小鼠肝脏IGF-1基因构建IR模型，外源性给予后又能改善IR，提示IGF-1与IR存在一定的关系，当发生IR时也将出现IGF-1抵抗。海马与记忆、认知功能密切相关，通过老年生长激素/胰岛素样生长因子(GH-IGF)状态与记忆性能之间的关系研究表明具有高水平IGF-1的老年人工作、记忆能力更佳 [11]。一项大鼠模型试验发现胰岛素通过交叉激活IGF-IR在神经元样细胞中发挥合成代谢作用，另外，p-Akt信号传导通路的降低与海马CA1区神经元对应激源的易感性有关。故改变IGF-1水平或能改善神经功能损伤、改善认知功能 [12]。

3.2. β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与Tau蛋白异常磷酸化

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的病理特征是脑内老年斑(Senile plaques, SPs)和神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles, NFTs)的积累。Aβ是SPs的主要成分。与AD患者的病理特征相似，糖尿病患者大脑中存在Aβ的沉积和Tau蛋白异常磷酸化 [13]。Aβ由淀粉样蛋白前体(APP)水解而来，在生理状态下分解为可溶性前体蛋白(s APP)，在脑内胰岛素不足或存在IR时，高胰岛素水平导致β分泌酶活性增强，APP分泌和转运增加导致Aβ沉积 [14]。胰岛素降解酶(IDE)是Aβ的主要降解酶，胰岛素是Aβ与IDE结合的竞争性抑制剂，IDE与胰岛素结合，清除Aβ的能力下降，进一步加加剧Aβ沉积。Ho等 [15] 在转基因AD动物模型的研究中发现，高脂饮食诱导的IR状态可以通过PKB/Akt途径降低IDE的活性。Aβ沉积引起神经退行性变甚至细胞凋亡，导致认知功能障碍。

Tau蛋白是大脑中常见的微管相关蛋白，分布在中枢和外周神经系统神经细胞的轴突中，其主要功能是与微管蛋白结合，参与维持轴突微管稳定、细胞形态和神经细胞功能。中枢神经系统的IR可影响PI3K/Akt信号通路，PI3K活性降低导致GSK-3β异常激活，Tau蛋白过度磷酸化 [16]。异常磷酸化的Tau蛋白不能正常到达轴突，聚合形成神经纤维连接(NFT)，导致神经细胞结构损伤或功能障碍，甚至细胞凋亡 [17]。由此可见，Tau蛋白是维持认知功能的重要媒介 [18]。

3.3. 氧化应激反应

氧化应激是指体内氧化和抗氧化失衡，导致活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多或消除减少，导致组织损伤。在生理条件下，机体产生少量ROS参与代谢，抑制自由基的反应体系使自由基的产生和清除保持平衡。病理因素下，ROS产生过多，抗氧化防御能力不足。当氧化能力超过抗氧化能力时，就会发生氧化应激反应。氧化应激是糖毒性和脂毒性损伤胰岛β细胞的主要机制之一 [19]。ROS是T2DM患者氧化还原失衡的产物，ROS通过修饰蛋白质(如促进蛋白质交叉偶联、聚合和肽链断裂等)直接损胰岛β细胞。自由基可通过线粒体氧化磷酸化途径、葡萄糖自氧化途径、NADPH氧化酶、脂质过氧化物酶等途径在高糖刺激下产生。T2DM患者自身存在氧化应激，抗氧化能力较低，IR可增加氧化应激、DNA损伤和蛋白质氧化 [20]，从而干扰胰岛素信号转导，损害认知功能。

4. TyG指数与TDACD

TyG指数是血糖与血脂的综合指标，在T2DM中的发病机制与糖毒性和脂毒性均有关。高糖环境中过量的ROS对胰岛β细胞有毒性作用。以甘油三酯(TG)增高为特点的脂代谢紊乱，通过干扰葡萄糖转运蛋白与胰岛素受体的连接而损害胰岛细胞功能 [21]。TG升高导致游离脂肪酸(FFAs)升高 [22]，进入非脂肪组织合成TG并沉积，放大IR为特征的代谢紊乱。增加的FFAs通过氧化应激反应损害神经发育，导致认知功能障碍 [23]。此外，脂肪代谢紊乱可引起脑动脉粥样硬化、狭窄，甚至脑缺血。海马、丘脑内侧核、大脑皮层等认知中枢对缺血敏感，因此脂代谢紊乱可能导致认知能力减退。研究表明 [24]，TyG指数升高与脑小血管病(CSVD)患病率较高相关，而CSVD是血管性认知障碍(VCI)的重要亚型，也是临床血管性痴呆的主要病因。与低TyG指数组相比，高TyG指数组VCI比例更高，MoCA评分更低。

5. 结语

糖尿病是全球关注的慢性代谢性疾病。糖尿病并发认知功能障碍的发病机制十分复杂，其中IR起着重要作用。作为计算值，TyG与多项代谢指标相关。目前，认知能力下降的患者仍缺乏有效的治疗方法。应鼓励TyG指数作为IR的替代指标，使其更加规范和广泛应用。应作为评价基层或基层医疗机构IR及糖尿病相关并发症的筛查监测指标，以早期发现IR，延缓TDACD的发生。TyG指数在代谢性或非代谢性疾病中的诊断及治疗仍需进一步探索。

参考文献