1. 引言

正五聚蛋白超家族是一种高度保守的多聚体糖蛋白，依据其分子量大小及结构的不同，可分为长正五聚蛋白及短五聚蛋白(CRP、SAP为典型代表)。PTX3是30年前发现的一种新基因，是发现最早的长正五聚蛋白，又被称之为TSG-14 (肿瘤坏死因子刺激基因14) [1]。人类PTX3基因定位于3q25号染色体上，由2个内含子及3个外显子组成，其C端结构域178个氨基酸肽链与SAP同源，N端203个氨基酸区域与CRP同源 [2]。PTX3蛋白具有复杂的四元结构，其特征是两个四聚体通过共价键连接为八聚体结构，具有更多的功能活性 [3]。PTX3识别配体和其独特的四元结构和蛋白糖基化状态有关，并最终决定其生物学功能。虽然PTX3与短五聚蛋白具有高度同源性，但在来源细胞和诱导产生方面有很大差异。CRP和SAP主要由肝脏在IL-6的刺激下产生，而PTX3可通过Toll样受体激动剂、炎性细胞因子(IL-1β、TN F-α等)、微生物组成成分如脂多糖(LPS)或外膜蛋白A (AOmpA)等刺激，诱导局部炎症细胞及固有免疫细胞进行分泌表达。适应性免疫细胞不表达。PTX3可预先储存于成熟NE中，在微生物及炎症信号的刺激下可迅速释放提供机体抵御病原体。目前关于PTX3在成熟NE中的表达尚存在争议。有研究表明LPS可刺激刚分离的成熟NE表达PTX3mRNA [4]。也有研究发现未成熟的NE前体在骨髓分化过程中表达PTX3转录本并合成蛋白，而成熟的外周血NE不能表达PTX3mRNA [5]。

2. PTX3的生物学功能

PTX3能激活经典的补体途径；促进吞噬细胞识别外来的病原体；参与细胞外基质的沉积；组织的修复及重建等 [6]。具体表现在：PTX3可与多种微生物结合，包括真菌、细菌和病毒，并参与抵抗选定的病原体。不依赖钙离子结合C1q激活经典补体途径。PTX3结合FH和FHL-1以抑制补体过度激活 [7]。作为调理素，以Fcg受体和补体依赖的方式促进吞噬，放大对细菌和病毒的中和反应 [8]。PTX3还可通过调节补体级联和与P选择素结合调节NE的募集来调节感染 [9] 或无菌组织损伤 [10] 引起的炎症。最后，PTX3通过促进纤维蛋白溶解、血管生成和基质沉积参与组织重塑 [8]。同时，脾脏B辅助性NE产生的PTX3结合脾边缘区B细胞，促进IgM到IgG之间的转换，将天然免疫系统和适应性免疫系统联系起来 [11]。在健康人群血清中其含量极低，一般小于2 ng/ml，在炎症刺激下数小时内可升高至正常值得数千倍。

3. PTX3与肺部感染相关作用机制

3.1. PTX3与肺部细菌感染的相关性

肺炎链球菌是肺部感染中最常见的致病菌。肺炎球菌毒素溶血素通过JNK MAPK信号通路负责PTX3上调表达 [12]。PTX3也可正调节其炎症反应，增强诱导其他细胞因子的表达。PTX3的缺失对小鼠的急性肺炎球菌炎症和死亡具有保护作用。铜绿假单胞菌(PA)主要引起结构性肺病的慢性肺部感染。重组PTX3治疗可减少囊性纤维化小鼠中PA的定植及肺部炎症。最新研究表明PA DnaK (热休克蛋白70的同系物)通过TLR4依赖的核因子κB和细胞外信号调节激酶通路刺激PTX3的表达 [13]。已有研究表明，PTX3在转基因小鼠的肺炎克雷伯菌(Kpn)感染中发挥双刃剑作用，这取决于细菌的载量和过表达PTX3数量 [14]。在该研究中PTX3被证明可以调节炎症因子的分泌，通过抑制或促进NE募集识别病原体机制有关。PTX3也有助于针对Kpn外膜蛋白A的先天免疫应答。最新研究证明，PTX3通过补体依赖的调理吞噬及炎症调节作用机制发挥抵抗Kpn的感染 [13]。为评估PTX3在Kpn感染进展中的重要性，我们使用两种不同感染模型调查死亡率。野生型和Ptx3-/-小鼠经鼻或腹腔接种Kpn，观察5天。在两种感染模型中，Ptx3-/-小鼠的死亡率均高于野生型小鼠，经鼻感染72小时后，Ptx3-/-小鼠的死亡率为100%，而野生型小鼠的死亡率为17%；经腹腔感染60小时后，Ptx3-/-小鼠的死亡率为100%，而野生型小鼠的死亡率为42%。充分表明PTX3缺乏与Kpn感染中不良预后相关。之前的研究表明，PTX3缺乏与烟熏曲霉、PA、大肠杆菌和福氏志贺氏菌感染后的更高细菌载量、更严重的结局和死亡率有关 [15] [16]。而最新研究也表明PTX3缺乏与更高的Kpn感染易感性相关。因此，可证明PTX3在抵抗细菌感染中通过不同的通路发挥了重要作用，并与其预后密切相关。

3.2. PTX3与肺部真菌感染的相关性

真菌在环境中无处不在，对于免疫抑制缺陷患者具有极大的威胁，其中曲霉菌属和隐球菌属是最常见的两种病原体。在PTX3基因敲除小鼠的真菌感染模型中，显示出病原体对DC识别能力和Th1免疫应答减弱，进一步表现出更严重的感染症状 [17]。在曲霉菌肺炎小鼠模型中，通过静脉或腹腔注射重组PTX3可显著降低小鼠的真菌负荷，并增强巨噬细胞的吞噬功能 [17]。一项大鼠模型试验中，用醋酸可的松诱导免疫功能低下状态，服用PTX3可以清除呼吸道真菌感染，提高肺部感染的存活率 [18]。一些体外实验证实，PTX3可与纤维凝胶蛋白(FCN)1、FCN2和甘露糖结合凝集素结合，形成蛋白质复合物，增加补体沉积，促进真菌清除 [19]。也有实验表明，酵母多糖可促进小鼠腹腔巨噬细胞PTX3的表达，而PTX3可通过凝集素-1依赖途径促进其聚集和吞噬 [20]。近年来虽有多项证据表明PTX3单核苷酸多态性(SNPs)与免疫抑制人群对多种真菌疾病感染的高风险相关，但最新研究表明PTX3基因变异也与免疫功能正常患者的侵袭性肺曲霉菌病风险相关 [21]，但仍需对大量人群进一步调查研究。因此，PTX3在抗真菌疾病的先天免疫中发挥非冗余作用。

3.3. PTX3与肺部病毒感染的相关性

针对流感及巨细胞病毒，PTX3基因敲除小鼠表现出更高的易感性，重组PTX3可通过与病毒结合降低细胞内病毒载量，并通过激活TLR9/MyD88和IL-12的表达与IRF3结合，发挥治疗作用 [22]。Schirinzi等观察到急诊住院患者在COVID-19病程早期PTX-3升高 [23]。也有研究证实SARS-CoV-2在代表呼吸道上皮细胞的两个细胞系Calu-3和A549中强烈诱导或扩增PTX3转录本表达 [24]。PTX3成为covid-19住院患者中28天死亡率一个强有力的独立预测因子，优于传统的炎症标志物 [24]。不受控制的补体激活已被证明在COVID-19疾病发病机制中起重要作用，并代表了一个治疗的靶点。新冠肺炎的高水平PTX3反映了对异常的负调控的失败。PTX3以及更广泛的体液固有免疫在抵抗SARS-CoV-2和疾病发病机制中的实际作用值得进一步研究。PTX3在某些病毒感染中具有潜在的治疗作用，其作用机制有待进一步探究。

4. PTX3与急性肺损伤

炎症是具有血管系统的活性组织对损伤因子所发生的防御反应，具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用，但需要精确调控的过程，否则过度炎症反应会造成组织损伤，严重时可危及生命，如ALI就是炎症反应失衡的后果。ALI发生过程中炎性因子升高，继而引起PTX3分泌增多，PTX3的升高进一步增加组织因子活性，彼此影响在病程的发生、发展起重要作用。在严重急性呼吸综合征(SARS)小鼠模型中，PTX3在冠状病毒诱导的急性肺损伤中起到保护作用，但在COVID-19患者中其保护作用或有害作用尚不清楚，由于SARS-CoV2和SARS-CoV的病毒基因组和致病性非常相似，可以合理地设想PTX3可能在抵抗病毒过程中发挥类似的保护作用 [25]，但仍需进一步研究。SARS-CoV2与肺泡内壁中肺细胞表达的血管紧张素转换酶2相互作用可能介导内皮细胞活化，从而导致肺损伤 [26]。大量肺栓塞和深静脉血栓形成的高发病率表明凝血病在COVID19死亡中起着关键作用，其血清PTX3水平与血浆D-二聚体水平升高有关，这意味着PTX3可能参与COVID-19患者的凝血功能紊乱 [27]。目前已证实的作用机制为PTX3与内皮细胞功能障碍和对一氧化氮、P-选择素的抑制。NO信号通路在维持内皮细胞功能、调节血小板聚集、粘附和血栓形成中起着核心作用。PTX3抑制NO合成导致内皮功能障碍、血管内稳态失衡和血栓前状态 [28]。P-选择素是启动白细胞和内皮细胞粘附的关键因素 [29]，而P-选择素表达失调导致病理性炎症和深静脉血栓形成。PTX3通过与P-选择素相互作用，促进血管炎症反应和内皮功能障碍。同时，PTX3也可能通过激活组织因子(T.F.)影响凝血功能。T.F.是FVII/VIIa的高亲和力受体和辅助因子。TF-FVIIa复合物是血液凝固的主要起始物，在止血中起着至关重要的作用。通过增加内皮细胞、激活的单核细胞和单核细胞衍生的树突状细胞中的T.F.表达，PTX3可能具有亲血栓活性，并在血栓形成中发挥作用 [30] [31]。此外，先天性和适应性免疫对感染的不受控制的激活会导致过度炎症反应，通过影响肺组织和血管，导致ALI发病机制、休克和多器官衰竭 [32]。因此，检测血清PTX3水平有助于在入院早期识别较严重的患者，以及在急性肺损伤中发挥的潜在治疗作用仍需进一步探索。

5. 总结

PTX3作为炎性因子成为近些年研究的热点。参与调节多种病理生理反应，在抵抗病原体进展中起重要作用。大量研究证实PTX3较CRP有更高的灵敏性，有望成为更具有临床应用价值的炎症反应标志物，在ALI、肺部感染等疾病早期辅助诊断及预后评估方面发挥积极作用，并可能成为潜在的治疗靶点。目前仍需大样本临床试验来证明PTX3水平与肺部相关疾病的关系，并明确PTX3在各类疾病中的诊断阈值，其临床应用仍需更深入的研究来验证。

参考文献