1. 引言
癫痫是一种慢性脑部疾病，是神经内科的常见疾病之一。它的特点是存在能导致癫痫发作脑部异常放电，导致患者出现认知、心理学及社会等方面的后果，癫痫占全球疾病负担的0.7%，影响着超过7000万人，新诊断的癫痫患者通过合理的使用抗癫痫药物治疗，约三分之二的癫痫患者可以获得药物治疗后癫痫缓解，然而，长期服用抗癫痫药物会对中枢神经系统产生不良反应和许多其他副作用，包括镇静、嗜睡、头晕、共济失调、认知功能障碍、全血细胞减少、肝肾功能障碍、体重变化、生育问题和骨骼问题，以及精神和经济负担。医生和患者都关心能否安全停用抗癫痫药物，以及提高癫痫缓解后癫痫患者生活质量的问题 [1] [2] [3]。
癫痫是一种高度异质性疾病，病因、临床表现、治疗都因不同的癫痫患者而异。国际抗癫痫联盟(ILAE)、意大利抗癫痫联盟(LICE)、中国抗癫痫协会(CAAE)以及英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)，所有这些指南均建议，在使用AEDs治疗后2年以上无癫痫发作的癫痫患者可以考虑停用抗癫痫药物，但必须仔细评估停药后的复发风险 [4] [5] [6]。这不仅能够减少长期服用抗癫痫药物的不良反应、提高癫痫患者的生存质量以及社会适应能力，而且对减轻癫痫患者的经济负担亦有重要意义 [7] [8]。
然而在停药的患者中仍有12%~67%出现癫痫复发 [9]，因此临床医生在停药前应考虑停药后复发风险。自1987年以来，发表了9个设计用于个体化预测癫痫撤药后复发风险的模型，因此对于临床医生来说，如何正确应用这些模型为临床实践提供参考是非常重要的。
2. Overweg等人1987年发表的预测模型
Overweg等人 [10] 基于两个专门的癫痫诊所总共注册了1458名癫痫患者，建立了一个由227名3年无癫痫发作的癫痫缓解患者研究队列，从中筛选出年龄18~60岁IQ不低于70或神经功能缺损的癫痫缓解患者共62名，对他们进行前瞻性研究。他们证实没有一个单一的变量可以可靠的预测结果，因此，采用多变量分析来确定基于多变量的模型更适合预测结果和指导继续或停止抗癫痫治疗的决定。采用的方法为逐步Logistic回归分析。该技术以逐步方式选择预测变量，并确定模型的系数，该系数直接确定特定二元结果的概率。最终模型确定以最后一次发作的年龄、无癫痫发作的间隔时间、AED的数量和累积的血液AED水平。切割评分范围为P = 0.4~0.69，正确分类的最佳率为81%。如果使用本研究中开发的多变量模型，选择P = 0.825的预测复发率作为截断评分是合理的，建议所有低于这一阈值的患者停用AED。但只适用于特定类型的患者，需要在更大的人群中进行前瞻性的测试和完善 [11]。
3. MRC于1993年发表的预测模型
MRC的研究 [12] 包括1013名有2次或2次以上明确癫痫发作史的患者，这些患者在服用抗癫痫药物期间至少两年没有癫痫发作。随机化分组前记录了大多数人口统计学和临床信息，重新编码为28个候选变量，用以选择进入预后模型。Cox比例风险模型确定了增加癫痫复发风险的几个因素：年龄16岁及以上、服用一种以上抗癫痫药物、开始抗癫痫药物治疗后出现癫痫发作、原发性或继发性全身强直阵挛性癫痫发作史、肌阵挛性癫痫发作史、脑电图异常。癫痫复发的风险随着无癫痫发作时间的增加而降低。通过使用验证样本中410例患者的数据对此模从进行验证，结果显示该模型校准良好。此模型推荐用于AED单独治疗后无癫痫发作的儿童和成人，允许在继续抗癫痫药物治疗和缓慢停药的方案下估计未来1年和两年内癫痫复发的风险。2019年，Lin等人 [13] 使用一个数据库对此模型进行了验证，使用了212例停用AED并接受长期随访的所有年龄组的患者队列。1年和2年模型的AUC分别为0.60和0.58。
4. Dooley等人于1996年发表的预测模型
Dooley等 [14] 在97例AED治疗后至少1年无癫痫发作的儿童中进行了一项前瞻性研究。通过Kaplan-Meier生存分析，分析癫痫持续无发作的总体概率随时间的变化。采用对数秩检验评价影响癫痫复发的预后因素。使用Cox比例风险回归模型进行多变量分析，以逐步方式确定与结局相关性最强的因素。最终多因素分析中保留的因素包括女性、发病年龄超过120个月、癫痫类型和神经异常的临床证据。通过使用这些危险因素，建立一个复发风险预测模型预测24个月的复发风险。该模型推荐用于儿童癫痫患者。然而本研究样本量较少，此模型在该研究患者中是有效的，在被广泛应用前还需要在另一个人群中进行验证。
5. Braathen和Melander于1997年发表的预测模型
Braathen和Melander [15] 在161例2~16岁的无并发症的癫痫儿童中进行了一项前瞻性随机对照实验。研究者在治疗前随机将患者分为持续治疗1年组和持续治疗3年组，在治疗结束时，最后6个月无癫痫发作的儿童纳入此研究。使用生存数据的Cox比例风险回归模型确定对停止治疗后复发率有潜在影响的预测变量。将单变量回归分析中具有显著性的变量以及确定的EEG变量纳入多元回归分析中，最终通过多元回归分析筛选出以下预测变量，并用简单的评分系统构建了预测模型：癫痫发作时的年龄、癫痫发作类型、治疗1年后脑电图上广泛性不规则棘波活动、失神癫痫儿童治疗6个月后持续的3 Hz棘波活动。此模型可以很好的预测停止治疗后的结局，该模型被推荐用于识别仅仅治疗1年就足够的癫痫儿童。此模型易于在临床实践中应用，对于确定特发性癫痫患儿的AED治疗时间具有重要临床意义。
6. Gerrts等2005年发表的预测模型
Geerts等 [16] 在161例AED治疗后至少8个月无癫痫发作的儿童中进行了一项前瞻性随机对照研究。研究者使用单变量分析中获得的四个变量建立了一个模型来预测AED停药后癫痫复发的风险(https://www.neurology.org/)。该模型推荐用于识别有早期停药指征的癫痫儿童。然而，我们无法找到任何评分方法，研究者也未说明本研究纳入的患者是否患有癫痫综合症。
7. Jehi等于2015年发表的预测模型
随着癫痫外科的发展，越来越多的难治性癫痫患者能够在手术后获得无癫痫发作状态。Jehi等 [17] 建立了一个由846例接受切除性癫痫手术的耐药癫痫患者组成的开发队列，筛选了术后撤药后无癫痫发作状态的预测因素，对这些从已发表的报告和临床经验中收集的潜在变量进行了方差分析(ANOVA)，并建立了包含6个显著预测变量和1个交互作用项的预测模型。此外，研究人员建立了604名患者的验证队列，以评估该模型的性能。他们计算了数据的一致性，并评估了预测和报告的无癫痫发作比率以及达到Engel评分为1的概率。对验证队列中预测2年和5年无癫痫状态的模型进行统计分析，得出的值为0.6，Engel评分为1的值为0.61。该模型用于预测接受过不同类型手术的难治性癫痫患者停药2年和5年的复发风险。
8. Lamberink等人于2017年发表的预测模型
Lamberink等人 [18] 提出的预测模型推荐用于AED单独治疗后无癫痫发作的儿童和成人。Lamberink等人 [18] 首先筛选了10项前瞻性、回顾性和随机对照使研究，共有1769例成人和儿童患者在单独AED治疗后完全无癫痫发作并对个体病例数据进行了荟萃分析。研究人员对22个变量进行了单变量和多变量分析，包括人口学、病因、临床特征、辅助检查和治疗；确定了预测停药后复发风险的8个独立危险因素；绘制了诺模图并建立了预测停药后复发风险的模型。停药风险的计算器可以在https://tinyurl.com/uxyu26p上找到，它可以用来评估停药后2年和5年的复发风险，并量化停药后10年达到癫痫缓解的可能性。2019年，Lin等人 [13] 使用了一个数据库对Lamberink等人 [18] 和MRC [12] 提出的预测模型进行了验证，该模型使用了212例停用AED并接受长期随访的所有年龄组的癫痫患者队列。Lamberink等人 [18] 提出的2年和5年模型的曲线下面积(AUC)分别为0.71和0.68，而MRC提出的1年和2年模型的AUC分别为0.60和0.58。决策曲线分析(DCA)表明，在30%~65%的阈值概率下，Lamberink等人 [18] 提出的2年模型在净获益方面优于MRC的2年期模式。这项外部验证研究表明，Lamberink等人 [18] 开发的2年模型可能比MRC提出的预测成人和儿童癫痫患者停药的2年模型预测更准确、更好。
9. Lamberink等人2018年发表的预测模型
癫痫患者手术后，患有耐药性癫痫的儿童可能会有更好的结果 [19]。Lamberink等人 [20] 回顾分析了2000年至2008年在欧洲15个癫痫外科中心之一接受癫痫手术的766例18岁一下癫痫患者的停药记录，采用逆向选择法选取5个预测变量，建立预测模型(https://tinyurl.com/wptmz3t)，该模型可用于预测癫痫手术后2年和5年的复发风险以及癫痫手术后无癫痫发作的儿童长期无癫痫状态的概率。研究人员还对4个最大的队列进行了内外交叉验证，三个队列用于内部验证，一个用于外部验证。调整后的统计量对停药后复发风险的预测为0.68，内外交叉验证为0.61~0.69，长期无癫痫状态预测的调整统计量为0.73，内外交叉验证的调整后统计量为0.71~0.79。置信区间被加宽，表明该模型显示出合理的辨别能力，并准确地识别了少数在停药后癫痫复发风险增加的患者。
10. Rathore等人2018年提出的预测模型
前颞叶切除术是最常见的癫痫手术。这种切除手术显著改善了颞叶内侧癫痫患者的预后 [21]。Rathore等人 [22] 对1995~2015年接受前颞叶切除术治疗的384例耐药颞叶内侧癫痫患者进行了12年的定期随访研究，分析了癫痫发作情况和抗癫痫药物使用情况。研究人员分析了复发患者和术后未复发患者的临床特征，发现癫痫病程 ≥ 20年、无热性惊厥病史、术后1年内脑电图发作间期癫痫样放电与术后癫痫复发风险显著相关。研究人员建立了根据热性惊厥病史、术后1年内脑电图正常、癫痫持续时间相关评分(FND20评分) (Neurology.org/N)来预测手术后无癫痫发作患者停用抗癫痫药物的可能性。在FND20评分中，癫痫病程20年、有热性惊厥病史、术后1年内脑电图正常是有利因素。对前颞叶切除术后无癫痫发作的颞叶内侧癫痫患者，FND20评分可以用来预测抗癫痫药物停药的机会，虽然该方法尚未在外部验证研究中得到验证，但该方法简单易用。
综上所述，每一个模型不能适用于所有的癫痫患者，应根据患者的癫痫类型，选用不同的预测模型。Gerrts等、Jehi等、Lamberink等、Rathore等所发表的预测模型对停药后复发风险的预测比以往的模型更加准确。首先，这些模型包括更大的样本量，提高了模型的可靠性。其次，模型通过对危险因素进行综合评级量化复发风险，突出了预测变量在不同类型癫痫患者中重要性。最后，这些模型更好的区分了非手术与手术患者、单独接受AED治疗的儿童和成人癫痫患者、耐药性癫痫或颞叶内侧癫痫患者和接受手术的儿童癫痫患者，从而为癫痫手术患者术后停药提供更准确的参考。
预测模型的发展成为研究的热点。目前预测停药后复发风险的模型是方便、准确的，但是大多数模型仅适用于特定的癫痫人群。迄今为止，仅进行了少数外部验证研究来独立验证这些预测模型的有效性和准确性 [13]。此外，急性症状性癫痫患者的停药尚未达成共识，也没有预测变量或模型来预测这类患者停药后复发的风险。