A Perspective on Implementing a Quantitative Systems Pharmacology Platform for Drug Discovery and the Advancement of Personalized Medicine

Abstract

Drug candidates exhibiting well-defined pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles that are otherwise safe often fail to demonstrate proof-of-concept in phase II and III trials. Innovation in drug discovery and development has been identified as a critical need for improving the efficiency of drug discovery, especially through collaborations between academia, government agencies, and industry. To address the innovation challenge, we describe a comprehensive, unbiased, integrated, and iterative quantitative systems pharmacology (QSP)–driven drug discovery and development strategy and platform that we have implemented at the University of Pittsburgh Drug Discovery Institute. Intrinsic to QSP is its integrated use of multiscale experimental and computational methods to identify mechanisms of disease progression and to test predicted therapeutic strategies likely to achieve clinical validation for appropriate subpopulations of patients. The QSP platform can address biological heterogeneity and anticipate the evolution of resistance mechanisms, which are major challenges for drug development. The implementation of this platform is dedicated to gaining an understanding of mechanism(s) of disease progression to enable the identification of novel therapeutic strategies as well as repurposing drugs. The QSP platform will help promote the paradigm shift from reactive population-based medicine to proactive personalized medicine by focusing on the patient as the starting and the end point.

抄録

薬物動態や薬力学のプロフィールが明確に定義されており、その他の点では安全な新薬候補は、しばしば第2相及び第3相試験で概念実証を行うことができない。創薬・医薬品開発におけるイノベーションは、特に産学官連携による創薬効率性の改善に極めて重要なニーズとして認識されている。イノベーションの課題に取り組むため、本稿では著者らがピッツバーグ大学創薬研究所（University of Pittsburgh Drug Discovery Institute）で導入した包括的で偏りがなく統合的で反復型の定量的システム薬理学（QSP）に基づく創薬・医薬品開発戦略とプラットフォームについて述べる。疾病進行のメカニズムを明らかにしたり、該当する患者亜集団において臨床的妥当性が確認される可能性のある予想治療戦略を検証したりする目的で、マルチスケールの実験法と計算法を統合的に使用するのはQSPに特有である。QSPプラットフォームでは、生物学的多様性に対応し、耐性機構の展開を予想することができるが、これらは創薬における大きな課題である。このプラットフォームの導入は、疾病進行のメカニズムを理解して新たな治療戦略の特定や既存薬剤の再利用／再生を可能にするために行われる。QSPプラットフォームは、始点及び終点としての患者に焦点を合わせることにより、反応的な集団ベース医療から主体的なオーダーメイド医療へのパラダイムシフトを促進する一助となる。

초록

잘 정의된 약동학 및 약력학 프로파일을 보여주고 안전한 것으로 여겨지는 신약 후보가 종종 임상 II 및 III 단계에서 개념의 증명에 실패합니다. 신약 발굴 및 개발에서 혁신은 특히 학교와 정부 기관 및 기업 간의 협업을 통한 신약 발굴의 효율성 개선을 위한 핵심적 요구사항으로 인식되어 왔습니다. 혁신 과제를 해결하기 위해, 우리는 피츠버그 대학 신약 발굴 연구소에서 구현한 포괄적이고, 치우치지 않고, 통합되고, 반복적인 양적 시스템 약리학(QSP) 기반의 약품 발굴 및 개발 전략과 플랫폼을 소개합니다. QSP의 본질은 다양한 규모의 실험과 계산 방법의 통합 사용으로 질병 진행의 메커니즘을 파악하고 적절한 모집단 환자에 대한 임상 검증을 달성할 것으로 예측되는 치료 전략을 테스트하는 것입니다. QSP 플랫폼은 생물학적 이질성을 해결하고 저항 메커니즘의 진화를 예상할 수 있으며, 이는 신약 개발을 위한 주요 과제입니다. 이 플랫폼의 구현은 질병 진행 메커니즘의 이해를 통해 용도변경 약품은 물론 새로운 치료 전략의 식별을 가능하게 하는 데 중점을 두고 있습니다. QSP 플랫폼은 처음부터 끝까지 환자에 초점을 맞춤으로써 반응성 인구 기반 의학에서 선제적 맞춤형 의학으로 패러다임의 변화를 촉진하도록 도와줄 것입니다.

摘要

本该安全的具备良好药动学和药效学的试用药物往往在第二阶段和第三阶段的试验中无法取得概念验证。药物研发和开发方面的创新已被视为提高药物研发效率的迫切需求，尤其是在学术界、政府机构和制药业的合作中发挥着重要的作用。为应对这一创新挑战，我们提出了一种由全面、公正、综合、迭代的定量系统药理学（QSP）驱动的药物研发与开发策略和平台，并已在匹兹堡大学药物发现研究所投入使用。QSP的本质是综合利用多量程实验和计算方法来确定疾病进展的机制，以及测试可能实现对患者相应亚群体的临床验证的预计治疗策略。QSP平台可以解决生物异质性并预测耐药机制的演变，这同样也是药物研发的一大主要挑战。该平台的实施旨在了解疾病进展的机制，以便能够确定新颖的治疗策略和改变用药目的。通过至始至终关注患者，QSP平台将有助于促进从基于人群的反应性药物到主动性个人化药物的范式转变。

摘要

本該安全的具備良好藥動學和藥效學的試用藥物往往在第二階段和第三階段的試驗中無法取得概念驗證。藥物研發和開發方面的創新已被視為提高藥物研發效率的迫切需求，尤其是在學術界、政府機構和製藥業的合作中發揮著重要的作用。為應對這一創新挑戰，我們提出了一種由全面、公正、綜合、反覆運算的定量系統藥理學（QSP）驅動的藥物研發與開發策略和平台，並已在匹茲堡大學藥物發現研究所投入使用。QSP的本質是綜合利用多量程實驗和計算方法來確定疾病進展的機制，以及測試可能實現對病患相應亞群體的臨床驗證的預計治療策略。QSP平台可以解決生物異質性並預測耐藥機制的演變，這同樣也是藥物研發的一大主要挑戰。該平台的實施旨在瞭解疾病進展的機制，以便能夠確定新穎的治療策略和改變用藥目的。透過至始至終關注病患，QSP平台將有助於促進從基於人群的反應性藥物到主動性個人化藥物的範式轉變。