定性诊断对功能性PNETs尤为重要[11]. 由于PNETs发病率低, 临床表现差异性大, 临床医生认识不足, 误诊率较高. 胰岛素瘤首先需要与胰岛母细胞增生症或胰原性非胰岛素瘤低血糖综合征相鉴别, 前者在饥饿及运动时易出现低血糖症状, 且72 h饥饿试验阳性; 后者往往进食后一段时间出现低血糖症状, 且72 h饥饿试验阴性; 术中探查前者病灶小有包膜, 后者往往无明确病灶. 此外, 还需与中枢系统疾病相鉴别, 患者往往长期服用精神类药物, 而症状并无缓解, 在行其他检查时发现胰岛素瘤[12]. 胰高血糖素瘤常与湿疹和糖尿病相混淆[13], 对于合并坏死性游走性红斑的糖尿病患者应检测其胰高血糖素水平. 此外, 还需排除多发性内分泌肿瘤Ⅰ型(multiple endocrine neoplasia Ⅰ, MEN-Ⅰ)的可能. 胰岛素瘤的定性诊断主要依赖于Whipple三联征, 结合同步血清胰岛素浓度≥36 pmol/L, 血清胰岛素水平和血糖比值>0.3; C反应肽浓度≥200 pmol/L, 胰岛素原≥5 pmol/L大多可明确诊断[14]. 对于不具有典型症状的胰岛素瘤患者还可通过饥饿试验来协助诊断[15]. 对于难治性及少见部位消化性溃疡的患者应怀疑是否患有胃泌素瘤. 胃泌素瘤需与低胃酸继发性高胃泌素血症、其他PNETs引起的胃溃疡、胃窦部胃泌素细胞增生等相鉴别. 生长抑素瘤可导致低胃酸、糖尿病、腹痛、腹泻等症状, 检测血生长抑素水平, 十二指肠来源的生长抑素瘤常为阴性, 而胰腺来源的生长抑素瘤常为阳性. 此外, 仍需排除MEN-Ⅰ可能[16].

定位诊断对于PNETs的手术治疗有重要价值. PNETs常用的定位手段有彩超、CT、MRI、EUS、术中胰腺彩超等. 此外, 正电子发射计算机断层扫描(positron emission computed tomography, PET)显现出较CT及MRI更高的敏感性及特异性, 可尝试应用. 除胰岛素瘤外, 多数胰腺内分泌肿瘤高表达有生长抑素受体, 利用111铟标记的生长抑素受体成像技术被认为是目前最具敏感性的定位手段[17]. 定位诊断不但要明确肿瘤的原发部位, 还需要评估肿瘤周围淋巴结情况及是否存在远处转移. 胰腺增强CT是目前PNETs术前定位诊断的首选检查方法[18]. 临床中胰腺增强CT的阳性率较高, 对肿瘤的定位比较准确, 而且也可以良好的显示肿瘤周围的组织结构, 对指导手术有重要意义. 研究[19]表明, EUS对PNETs的确诊率为83%-94%, 尤其善于发现胰头、胰颈部位的肿瘤, 在结合了CT及MRI等检查后, 确诊率可达到96%-100%[20]. 除上述辅助方法定位外, 术中探查亦是关键因素.

PNETs的病理诊断应该包含以下几部分: (1)肿瘤的性质、大小、部位、浸润程度、淋巴结是否转移; (2)肿瘤的分级; (3)免疫组织化学[21]. 其中分级标准采用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)神经内分泌肿瘤分类、分级标准(2010版)诊断标准[22-24]: G₁(低级别), 核分裂数<2/10 HPF、Ki67指数 ≤ 2%; G₂(中级别), 核分裂数为(2-20)/10 HPF和/或Ki67指数为3%-20%; G₃(高级别), 核分裂数>20/10 HPF、Ki67指数>20%. PNETs的分期采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)于2010年发布的TNM分期(第7版), 将PNETs分为7期即0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ. 目前认为PNETs不存在绝对良性的肿瘤, 即便是G₁的病变也有相当比例可以发生肝转移. G₁、G₂、G₃病变具有同时性远处转移的比例分别21%、30%和50%.

PNETs虽然生长缓慢, 却经常转移到肝脏, 转移病变可能在此后较长一段时间内限局于肝脏, 这段时间被称为PNETs肝转移综合治疗的窗口期. PNETs肝转移常表现为双叶多发病变, 肿瘤负荷高. 对于已发生肝转移的PNETs, 其转移灶生长较缓慢, 常见致死原因是胰腺原发灶生长所致, 而非肝转移灶本身. 虽然术后易复发, 5年无病存活率仅为3%, 但肿瘤复发后仍局限于肝脏内, 再次手术仍可获益, 5年总存活率达79%. 目前, 常规处理策略是切除胰腺原发病灶、周围转移淋巴结及肝脏表面转移灶, 对不能切除的肝脏转移灶的应行肝动脉栓塞、外科减瘤、射频消融、化疗、靶向治疗等综合治疗[25]. 术式包括: 根治性部分肝切除术、姑息性部分肝切除、全肝切除及肝移植治疗. 对于局部可切除PNETs的手术治疗: (1)无功能性PNETs以胰头部多见, 恶性比例超过50%, 且多有局部侵犯与远处转移, 若肿瘤直径<2 cm, 则根据部位不同, 行肿瘤摘除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术或胰腺节段切除术, 可以附加或不附加淋巴结清扫, 但如果肿瘤直径>2 cm, 则恶性可能性较大, 需行胰十二指肠切除术或胰体尾切除+脾切除术, 且必须加以淋巴结清扫. 位置表浅, 直径<2 cm, 距离主胰管较远(2-3 cm)的胰岛素瘤, 首选摘除术, 胰体尾部距离主胰管较近的肿瘤或多发肿瘤, 可采取胰体尾切除术, 术中根据脾脏血供情况决定是否保留脾脏; 但对于肿瘤直径>2 cm、可疑恶性的肿瘤, 不推荐保留脾脏. 胰头和钩突部的巨大肿瘤或多发肿瘤, 可行保留十二指肠的胰头切除、保留幽门的胰头十二指肠切除或胰十二指肠切除术. 胰腺胃泌素瘤多位于胰头及钩突部, 直径常>2 cm, 多为恶性, 因此, 不论采用何种术式, 均应行区域淋巴结清扫; (2)对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶, 或发病时不可切除的PNETs, 经综合治疗后变化为可切除的病灶时, 如果患者一般情况允许, 均应考虑手术治疗; (3)体检意外发现的直径 ≤ 2 cm的无功能性PNETs, 是否需要手术治疗目前尚有争议, 应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获利, 权衡做出选择[26,27]. 对于局部进展期或者转移性PNETs的手术治疗, 目前认为: 姑息性切除和减瘤术并不能改善患者的生存期及生存质量, 但合并下列情况时可根据具体情况考虑手术治疗: (1)转移性或局部晚期G₁/G₂级无功能性PNETs, 为预防和治疗急性胰腺炎、出血、黄疸、梗阻等严重并发症, 可行姑息性手术治疗; (2)功能性PNETs的减瘤术应尽量切除90%以上的病灶, 以控制激素的分泌, 缓解激素过量分泌的相关症状; (3)无功能性转移性PNETs, 如仅存在不可切除的肝转移病灶, 原发病灶切除可能有利于对肝转移灶的处理, 可考虑行原发灶的切除[28].

对于PNETs患者手术方式的选择主要依据肿瘤的部位、大小、数量、性质、与胰管的关系等因素来选择, 术中彩超与快速病理报告对术式的选择起着决定性的作用, 具体术式包括: 胰腺肿瘤剜除术、胰十二指肠切除术、保留十二指肠的胰头切除术、胰腺中段切除术和保留脾脏的胰体尾切除术[29]. 最理想的手术方式是以最小的创伤、在完整切除肿瘤的同时, 尽可能的保留胰腺原有的内、外分泌功能[30]. 功能保留性手术对PNETs的治疗具有很多优势: 最大限度的保留了器官及功能, 有效地降低了围手术期死亡率; 最大限度地减少手术创伤, 降低了胰瘘发生率; 保留了胃、十二指肠、胆道的完整性和连续性; 最大限度地保留了胰腺组织, 有效降低甚至避免了胰腺内外分泌功能障碍, 进而减少胰腺内、外分泌功能不全的发生[31]. 胰腺肿瘤剜除术具有创伤小, 操作简单, 对于处理良性及低度恶性PNETs, 具有较大的优势. 此术式保留了胃、十二指肠及胆总管的完整性和连续性, 最大程度地保留了正常胰腺组织, 有效降低了胰腺内外分泌功能障碍, 从而达到功能保留的目的[32]. 1943年, Mallet-Guy[33]首次提出了保留脾脏的胰腺远端切除术. 直到1982年, 有学者[34]将"保留脾脏的胰体尾切除术"应用到胰腺外伤的患者后, 该术式才引起普遍关注. 研究[35,36]表明, 因胰腺肿瘤而被切除的脾脏中, 约有50%无肿瘤浸润及转移, 我们称其成为"无辜性脾切除". 随着对脾脏功能的研究深入, 外科医生逐渐认识到脾脏不仅是造血、储血、滤血、毁血的器官, 同时具有重要的抗感染、抗肿瘤、免疫调节、内分泌等功能[37]. 因而, 保留脾脏的胰体尾切除术对增加机体对抗术后应激反应的能力, 降低全身感染的发生率有重要意义. 保留脾脏的胰体尾切除术治疗PNETs的适应证为局限于胰体尾的良性或低度恶性肿瘤, 因肿瘤位置与主胰管距离非常接近, 或者主胰管位置不确定, 缝合胰腺组织时极易造成主胰管狭窄, 为避免引起术后难治性胰瘘、腹腔脓肿甚至腹腔大出血可能, 遂行保留脾脏的胰体尾切除术[38]. 保留十二指肠的胰头切除术(duodenum preserving pancreatic head resection, DPPHR)与胰十二指肠切除术相比, DPPHR保留了大部分正常的胰腺组织, 能够减少手术对于胰岛素分泌及糖代谢的干扰, 保证了胰岛素的分泌能力; 同时, 最大程度保留胃肠道的连续性及完整性, 因而减少了术后胃排空障碍的发生率; 患者并发症减少, 死亡率也明显降低, 术后生存质量显著提高[39,40]. 随着操作方法的成熟和设备器械的进步, 腹腔镜技术逐渐被应用于腹部外科手术中, 因为其具有创伤小、恢复快、住院时间短等特点而受到外科医师的认可和患者的欢迎[41].

对于不可切除的PNETs, 要根据是否为功能性PNETs或无功能性PNETs来采取决定[42]. 功能性PNETs因分泌大量的激素, 导致相应的症状, 因此应选择减瘤术, 并在最大限度的切除肿瘤的前提下尽可能保留正常的组织[43].《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(2014)》中建议尽可能切除90%以上的病灶或者转移病灶. 对于无功能性不可切除的PNETs, 原则上不建议做减瘤手术. 对于存在肝脏或肝外转移的PNETs, 是否需要进行原发病灶减瘤术, 目前尚有争议[44,45]. Bettini等[46]回顾性分析对比了切除和不切除原发病灶的肝脏转移性PNETs患者延长生存期的趋势, 但未发现统计学差异. 因此,《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(2014)》不推荐常规姑息切除原发病灶, 但在出现严重的并发症如出血、胆道或消化系梗阻危及生命时, 可考虑行原发病灶减瘤术. 对于无法进行手术的患者, 动脉介入治疗具有较为广阔的前景. 选择性动脉化疗栓塞或动脉栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization, TACE)以及选择性动脉内放射性微球治疗(selective internal radiation therapy, SIRT)能够有效的缓解症状[47]. 受体特异性的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)在欧洲已成为不可切除的PNETs患者的一线治疗手段. 链脲霉素联合5氟脲嘧啶和/或表阿霉素治疗G₁/G₂ pNETs的证据最为充分, 客观有效率为35%-40%. 对于转移性pNETs, 舒尼替尼(Sunitinib)和依维莫司(Everolimus)的三期临床试验已经证实了靶向药物对转移性PNET的确切疗效[48,49]. 生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNETs(G₁/G₂)和生长抑素受体阳性的pNET(G₃)的治疗, 且不良反应较小. 舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNETs具有较好的疗效及耐受性. 此外, 在转移性PNETs的治疗中长效奥曲肽(Lanreotide)得到广泛应用, 目前的证据显示生长抑素类似物不仅可以有效控制肿瘤造成的神经内分泌症状, 还可能在控制肿瘤生长方面起到更为积极的作用. 国外的多中心随机对照双盲试验均证明靶向药物对于延长无法手术患者的生存期具有重要意义[50].

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)是起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的一大类异质性肿瘤的总称, 其中以胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNETs)最为常见. 在我国PNETs的误诊率较高, 因此如何提高临床医师对此病的诊疗水平便显得迫在眉睫.

刘亮, 副主任医师, 复旦大学胰腺癌研究所, 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科; 谭晓冬, 教授, 中国医科大学附属盛京医院; 王铮, 副研究员, 西安交通大学医学院第一附属医院肝胆病院肝胆外科; 于则利, 教授, 首都医科大学附属北京同仁医院外科

PNETs是一种临床罕见的消化系肿瘤, 相对于胰腺导管腺癌其生物学进展缓慢, 但因其起病隐匿、症状不典型、误诊率高, 多数患者就诊时已属晚期. 因此, 早期诊断、及时治疗可明显改善患者的预后.

目前, 中华医学会外科学分会胰腺外科学组在2014年发布了《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南》对PNETs的诊治过程进行了详细的相关阐述.

外科手术是目前治疗PNETs的最主要手段, 不同种类的肿瘤所采取的外科手术方式亦不尽相同. 随着微创化、功能保留性手术方式理念的深入人心, 合理的术式选择便可使患者最大程度的受益.

通过对PNETs进行定性、定位诊断以及选取合适的手术方式, 可提高对该病的诊治经验, 进而显著改善患者的预后.

胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs): 是胰腺神经内分泌肿瘤的总称, 根据是否存在特异性激素分泌症状分为功能性和无功能性两大类. 该病起病隐匿、诊断困难、具有恶性倾向, 近年来发病率呈上升趋势, 外科手术是目前治疗PNETs的最主要手段.

本文较为详实地描述了PNETs的临床诊断及治疗过程. 文章描述合理, 观点新颖且正确, 为PNETs的诊断及治疗提供文献参考.