Adipocyten produzieren den Angiogenese-Inhibitor soluble fms-like-tyrosine kinase (sFLT-1)

Vascular endothelial growth factor (VEGF) vermittelt Signaltransduktion über verschiedene Rezeptoren, einer davon FLT-1. sFLT-1 ist die lösliche Splicevariante, welche VEGF bindet, sodass die Rezeptoren nicht mehr aktiviert werden können. sFLT-1 ist in die Pathogenese der Präeklampsie impliziert. Ein Risikofaktor der Präeklampsie ist Adipositas. Fettgewebe weist eine engmaschige Vaskularisierung auf, welche durch Macrophagen und VEGF reguliert wird. Die Rolle von sFLT-1 in der Adipogenese wurde bislang nicht untersucht.

Durch RT-PCR fanden wir heraus, dass sFLT-1 im Fettgewebe präeklamptischer Frauen 2,6-fach hochreguliert ist. In der Decidua (2,5-fach) und der Plazenta (6,9-fach) ist sFLT-1 ebenfalls dysreguliert. ELISA-Untersuchungen zeigten, dass das zirkulierende sFLT-1 im Serum präeklamptischer Frauen um den Faktor 2,4 erhöht ist. Zellkulturversuche ergaben, dass die sFLT-1-Expression in isolierten Adipocyten 9-fach höher ist als in Präadipocyten. Adipocyten sezernieren sFLT-1 kontinuierlich ins Medium. Hypoxie (3% O₂) beeinflusst die sFLT-1-Expression nicht, wohingegen die VEGF-Expression um den Faktor 4 erhöht wird. Tumor necrosis factor (TNF-α)- (100ng/ml), 48h) induziert VEGF (Faktor 2), reduziert jedoch die sFLT-1-Produktion um den Faktor 4. Angiotensin II, Insulin, Hydrocortison, Pioglitazone und 17b-Estradiol zeigten keinen Einfluss auf die sFLT-1-Expression in Adipocyten. In Fettgewebs-Biopsien von 69 postmenopausalen Frauen korrelierte die sFLT-1-Expression mit dem body mass index (BMI) invers (r=-0.36, p=0.002) und positiv zu der Adiponektin-Expression (r=0.33, p=0.01). Keine signifikante Korrelation wurde zu Blutdruck, Insulinspiegel oder Microalbuminurie detektiert.

Unsere Studien zeigen, dass sFLT-1 in der Zirkulation, der utero-plazentaren Einheit und im Fettgewebe präeklamptischer Frauen erhöht ist und durch Adipocyten exprimiert und sezerniert wird. Die sFLT-1-Expression ist während der Adipocytendifferenzierung erhöht und wird durch TNF-α runterreguliert. Bei gesunden Frauen korreliert sFLT-1 mit niedrigem BMI und hoher Adiponektin-Expression. Wir vermuten, dass die sFLT-1-Sekretion der Adipocyten die abnormale Vaskularisierung während der Präeklampsie begünstigt. Weiterhin könnte sFLT-1 als anti-Angiogenese Faktor in die Adipogenese regulatorisch eingreifen.