Diabetologie und Stoffwechsel 2006; 1 - A27
DOI: 10.1055/s-2006-943752

Hyperglukagonämie trägt zur Hyperglykämie bei nach Induktion der Adipositas und Insulinresistenz in Somatostatinrezeptor-Subtyp 2-defizienten Mäusen

M Strowski 1, V Singh 1, S Zacharias 1, C Grötzinger 1, B Wiedenmann 1, U Plöckinger 1
  • 1Charite, Campus Virchow, Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Germany

Somatostatin (SST) ist ein potenter Hemmer der Glukagon- und Insulinsekretion. Fünf pharmakologisch differenzierbare Somatostatinrezeptor-Subtypen (sst1-sst5) sind bekannt. Der sst2 wird auf pankreatischen A-Zellen exprimiert. Wir konnten kürzlich zeigen, dass sst2 die Suppression der Glukagonsekretion durch SST in vitro vermittelt. Die Bedeutung des sst2 für die Pathophysiologie der Adipositas und Insulinresistenz ist jedoch nicht bekannt.

Ziele: Charakterisierung der Wirkung des sst2 auf die Glukosehomöostase in einem Mausmodell mit Diät-induzierter Adipositas und peripherer Insulinresistenz.

Methodik: Sst2 defiziente Mäuse und entsprechende Kontrolltiere wurden zwecks Induktion einer Adipositas und Insulinresistenz 16 Wochen mit einer hochkalorischen Diät gefüttert. Die Auswirkungen des sst2 auf die Parameter der Glukosehomöostase wurden durch physiologische Tests charakterisiert. Hepatische Enzyme, die den Glykogenstoffwechsel regulieren, wurden mittels einer real-time PCR quantitativ gemessen.

Ergebnisse: Trotz vergleichbarer Körpergewichte und Nahrungsaufnahme hatten sst2-defiziente Mäuse einen geringeren Anteil am viszeralen und braunen Fettgewebe im Vergleich zu nichtmutierten Tieren. Die Glukosekonzentration der sst2 defizienten Mäusen war höher und die Glukoseutilisation verzögert. Eine Hyperglukagonämie wurde bei sst2 defizienten Tieren beobachtet. Im Gegensatz zu Wildtyp Tieren führte die exogene Glukose nicht zu einer Verminderung der Hyperglukagonämie in sst2-defizienten Tieren. Nach Applikation von SST zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Glukosekonzentration in den sst2-defizienten Tieren. In der Leber der sst2-defizienten Tiere wurden verminderte mRNA Spiegel von Glukokinase und erhöhte Glykogenphosporylase gemessen, hinweisend auf eine verminderte Glykogensynthese und gesteigerten Glykogenabbau.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt erstmalig einen kausalen Zusammenhang zwischen sst2 und Glukosehomöostase und spricht für den Einsatz von sst2 selektiven Agonisten zur Therapie der Hyperglykämie beim Diabetes mellitus vom Typ 2.