Klinische Relevanz humaner Anti-Maus-Antikörper (HAMA) in der Immunszintigraphie^[*]

 

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Murine monoclonal antibodies (MAb) are applied on a growing scale in radioimmunoscintigraphy (IS) for diagnostic and therapeutic purposes. This increasing use of xenogeneic substances in rapidly growing numbers of patients raises questions of accuracy and reliability of the MAb and also the problem of potential human immunoreaction (human anti-mouse IgG antibodies – HAMA). The aim of this study was to evaluate the clinical relevance of HAMA following IS regarding allergic complications and in vivo effects on IS after repeated applications of MAbs. Out of over 800 immunoscintigraphic examinations performed during the last 5 years in our department 289 studies (in 190 patients) with up to 10 applications (13 different MAbs all together) were considered. Only 1 patient with a high HAMA titer developed a mild allergic reaction (local urticaria) after the 3rd application of an anti-CEA MAb. In 171 intensively documented serum courses following IS, 50 (29%) showed elevated HAMA [1st application: 25/108 (23%); 2nd application: 20/41 (49%); 3rd application: 5/11 (45%); 4th – 10th application: no HAMA/11 (2 anti-CEA, 9 Antimyosin)]. Only with strongly increased HAMA values (five times the value before 1st application) there was an altered biodistribution of the MAbs in IS with partially inhibited (8/25 studies with repeated applications) tumor localization. Some patients still demonstrated positive tumor localization despite a HAMA reaction. The problem of HAMA in the diagnostic work-up using MAbs is not the allergic reaction but the potential effects on IS in repeated studies. HAMA should be measured prior to repeated immunoscintigraphic studies.

Zusammenfassung

Murine monoklonale Antikörper (MAk) werden in einer immer breiter werdenden Palette der Immunszintigraphie (IS) für Diagnostik und Therapie eingesetzt. Diese zunehmende Anwendung xenogeneischer Substanzen in immer größer werdenden Patientenkollektiven wirft neben der Frage der Treffsicherheit und Zuverlässigkeit der MAk auch das Problem von potentiellen humanen Immunreaktionen (Auftreten von humanen Anti-Maus-IgG-Antikörpern HAMA) auf. Ziel dieser Arbeit war die Beurteilung der klinischen Auswirkungen von HAMA nach IS bezüglich allergischer Komplikationen und In-vivo- Störungen der IS bei mehrfachen Applikationen. Von über 800 Immunszintigraphien der letzten 5 Jahre in unserer Abteilung wurden 289 Studien (von 190 Patienten) bei bis zu lOfacher Applikation von insgesamt 13 verschiedenen MAk untersucht. Nur 1 Patientin mit erhöhten HAMA- Titern zeigte nach Drittapplikation eines Anti-CEA MAk eine milde allergische Reaktion (lokale Urtikaria). Bei 171 intensiv dokumentierten Verläufen nach IS zeigten 50 (29%) erhöhte HAMA [1. Applikation: 25/108 (23%); 2. Applikation: 20/41 (49%); 3. Applikation: 5/11 (45%); 4.-10. Applikation: keine HAMA/11 (2 Anti-CEA, 9 Antimyosin-Fab)]. Erst bei deutlich erhöhten Werten (fünffach erhöht zum Ausgangswert vor 1. Applikation) zeigte sich eine veränderte Biodistribution der MAk in der IS mit teilweise nicht mehr möglicher Tumordiagnostik (8 von 25 Mehrfachapplikationen). Einige Patienten zeigten trotz HAMA-Reaktion eine positive Tumorlokalisation. Die Problematik von HAMA in der Diagnostik mit MAk liegt nicht bei allergischen Reaktionen, sondern bei der möglichen Störung der IS bei Wiederholungsuntersuchungen. HAMA sollten vor allem bei Mehrfachuntersuchungen unbedingt vor IS gemessen werden.

^* Herrn Prof. Dr. F. Wolf zum 60. Geburtstag.

¹ Forschungslaboratorien der Behringwerke Marburg, BR Deutschland.

• LITERATUR

• 1 Bares R, Fass J, Truong S, Büll U, Schumpclick V. Radioimmunszintigraphic mit SPECT: Methodik. Probleme und klinische Erfahrungen. Nucl-Med 1987; 26: 202-5.
  Google Scholar
• 2 Baum R P, Maul F D, Klapdor R. et al. Immunszintigraphie kolorektaler Tumoren mit ^13lJ-markierten monoklonalen Antikörpern (19-9/Anti-CEA): Erste Ergebnisse. NUC-Comp 1985; 16: 121-8.
  Google Scholar
• 3 Baum R P, Lorenz M, Scnckowitsch R, Albrecht M, Hör G. Klinische Ergebnisse der Immunszintigraphie und Radioimmun- thcrapie. Nucl-Med 1987; 26: 68-78.
  Google Scholar
• 4 Baum R P, Hertel A, Madry N. et al. Human anti-mouse antibody (HAMA) response: Short and longterm follow-up in 76 patients after diagnostic and therapeutic application of radiolabeled monoclonal antibodies. In: Schmidt H A E, Cscrnay L. Hrsg, Nuklcar- medizin. Stuttgart – New York: Schattauer; 1988: 608-10.
  Google Scholar
• 5 Baum R P, Lorenz M, Senckowitsch R. et al. Clinical experience in cancer diagnosis with radiolabeled monoclonal antibodies in 200 patients and initial attempts at radioimmunotherapy. In: Radiolabeled monoclonal antibodies for imaging and therapy. Sriva-stava S C. ed. New York: Pergamon; 1988
  Google Scholar
• 6 Baum R P, Hör G. Immunszintigraphie gynäkologischer Tumoren. In: Friedberg V, Thomsen K. Hrsg. Gynäkologie und Geburtshilfe. Band III/2. Stuttgart – New York: Thieme; 1988
  Google Scholar
• 7 Baum R P, Hertel A, Lorenz M. et al. ^99mTc labelled anti-CEA monoclonal antibody for tumour immunoscintigraphy – first clinical results. Nucl Med Comm 1989; 10: 345-352.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 8 Baum R P. Experimentelle und klinische Untersuchungen mit ^l31Jod-, ¹¹¹Indium- und ^99mTechnetium-markierten monoklonalen Antikörpern bei gastrointestinalen und gynäkologischen Tumoren. Habilitationsschrift Fachbereich Humanmedizin der Jo- hann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt am Main. 1989
  PubMedGoogle Scholar
• 9 Behringwerke AG, Forschung Diagnostika. Information Enzygnost (R) – HAMA micro – Enzymimmunoassay zur Bestimmung humaner anti-Maus-Antikörper. Behringwerke, Marburg. 1988
  PubMedGoogle Scholar
• 10 Carrasquillo J A, Steis R G. McNabe et al. Imaging of colon cancer with ¹³¹I 16-88 human monoclonal antibody. J Nucl Med 1988; 29: 833.
  Google Scholar
• 11 Chatenoud L, Baudrihaye M F, Chkoff N. et al. Restriction of the human in vivo immune response against the mouse monoclonal antibody OKT3. J Immunol 1986; 137: 830-838.
  PubMedGoogle Scholar
• 12 Courtenay-Luck N S, Epenetos A A, Moore R. et al. Development of primary and secondary immune responses to mouse monoclonal antibodies used in the diagnosis and therapy of malignant neoplasms. Cancer Res 1986; 46: 6489-6493.
  PubMedGoogle Scholar
• 13 DeFreitas E, Suzuki H, Herlyn D. et al. Human antibody induction to the idiotypic and anti-idiotypic determinants of a monoclonal antibody against a gastrointestinal carcinoma antigen. Current Topics Microbiol Immunol. 119: 75-89, 1985.
  Google Scholar
• 14 Delaloye B, Bischof-Delaloye A, Volant J C. et al. First approach to therapy of liver metastases in colorectal carcinoma by intrahepatically infused ¹³¹I-labeled monoclonal anti-CEA antibodies. Eur J Nucl Med 1985; 11: A37.
  Google Scholar
• 15 Ehrlich P. On immunity with special reference to cell life. In: Himmelweit F, Hrsg. Paul Ehrlich Gesammelte Arbeiten, Band II. Berlin – Göttingen – Heidelberg: Springer; London – New York – Paris: Pergamon; 1957
  Google Scholar
• 16 Encke A, Baum R P, Hottenrott C, Lorenz M, Hör G. Die Bedeutung der Immundiagnostik für Metastasen- und Rezidivchirurgie. Chirurg 1988; 59: 309-16.
  PubMedGoogle Scholar
• 17 Goldenberg D M, DeLand F, Kim E E. et al. Use of radiolabeled antibodies to carcino- embryonic antigen for the detection and localization of diverse cancers by external photoscanning. N Engl J Med 1978; 298: 1384-8.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 18 Goodman G E, Beaumier P, Hellström I, Fernyhough B, Hellström K E. Pilot trial of murine monoclonal antibodies in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 1985; 03: 340-52.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 19 Hale G, Dyer M J S, Clark W R. et al. Remission induction in non-Hodgkin lymphoma with reshaped human monoclonal antibody Campath-1 H. Lancet ii 1988; 1394-9.
  PubMedGoogle Scholar
• 20 Herlyn D, Lübeck M, Sears H, Koprowski H. Specific detection of anti-idiotypic immune responses in cancer patients treated with murine monoclonal antibody. J Immunol Meth 1985; 85: 27-38.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 21 Herlyn D, Wettendorf M, Schmoll E. et al. Anti-idiotype immunization of cancer patients: modulation of the immune response. Proc Natl Acad Sei (USA) 1987; 84: 8055-9.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 22 Hertel A, Baum R P, Hör G. Human antimouse antibody (HAMA) response: short- and long-term follow-up in 86 patients after immunoscintigraphy and radioimmunotherapy. Eur J Nucl Med 1988; 14: C3.
  Google Scholar
• 23 Hertel A. Häufigkeit und klinische Bedeutung von humanen Anti-Maus Antikörpern (HAMA) nach Immunszintigraphie mit murinen monoklonalen Antikörpern. Inauguraldissertation des Fachbereichs Humanmedizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt. 1989
  PubMedGoogle Scholar
• 24 Hertel A, Baum R P, Auerbach B, Herrmann A, Hör G. Effect of human antimouse antibodies (HAMA) after immunoscintigraphy on in vitro assays. J Nucl Med 1989; 30: 786.
  Google Scholar
• 25 Hertel A, Baum R P, Auerbach B, Herrmann A, Hör G. A simple procedure to detect anti-idiotypic human anti-mouse antibodies (HAMA) after immunoscintigraphy. Eur J Nucl Med 1989; 15: 445.
  Google Scholar
• 26 Hör G, Baum R P, Maul F D. et al. Immunszintigraphie bei Rezidiven kolorektaler Karzinome und deren Metastasen. Erste Frankfurter Erfahrungen. Dtsch Ärztebl 1986; 83: 2862-8.
  Google Scholar
• 27 ImmuSTRIP (R) HAMA, Produktinformation Medac, Hamburg, 1988
  PubMed
• 28 Joseph K, Höffken H, Bosslet K, Schorlemmer H U. In vivo labelling of granulocytes with Tc-99m anti-NCA monoclonal antibodies for imaging inflammation. Eur J Nucl Med 1988; 14: 367-73.
  PubMedGoogle Scholar
• 29 van Kroonenburgh M J P G, Pauwels E K J. Human immunological response to mouse monoclonal antibodies in the treatment or diagnosis of malignant diseases. Nucl Med Comm 1988; 09: 919-30.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 30 Linden vd E, Kroonenburgh M P J G, Pauwels E K J. Side effects of monoclonal antibody infusions for the diagnosis and treatment of cancer. Int J Biol Markers 1988; 03: 147-53.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 31 Meeker T C, Lowder J, Maloney D G. et al. A clinical trial of anti-idiotype therapy for B cell malignancy. Blood 1985; 65: 1349-63.
  PubMedGoogle Scholar
• 32 Munz D L, Morguet A, Ehrenheim C. et al. Immunszintigraphie bei nicht-tumorösen Krankheitsbildern. Dtsch Med Wschr 1990; 115: 147-53.
  Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
• 33 Oldham R K, Foon K A, Morgan A C. et al. Monoclonal antibody therapy of malignant melanoma: in vivo localization in cutaneous metastases after intravenous administration. J Clin Oncol 1984; 02: 1235-44.
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 34 Perkins A C, Pimm M V, Powell M C. The implications of patient antibody response for the clinical usefulness of immunoscintigraphy. Nucl Med Comm 1988; 09: 273-282.
  CrossrefGoogle Scholar
• 35 Pimm M V, Perkins A C, Armitage N C, Baldwin R W. The characteristics of blood- borne radiolabels and the effect of antimouse IgG antibodies on localization of radiolabeled monoclonal antibodies in cancer patients. J Nucl Med 1985; 26: 1011-23.
  PubMedGoogle Scholar
• 36 Primus F J, Bennett S J, Kim E E. et al. Circulating immune complexes in cancer patients receiving goat radiolocalizing antibodies to carcinoembryonic antigen. Cancer Res 1980; 40: 497-501.
  PubMedGoogle Scholar
• 37 Reynolds J C, Carrasquillo J A, Larson S M. Human anti-murine immune response following administration of radiolabeled monoclonal antibodies. J Nucl Med 1985; 26: 55.
  Google Scholar
• 38 Reynolds J C, Carrasquillo J A, Lora M E. et al. Measurement of human anti-murine antibodies in patients who received radiolabeled monoclonal antibodies. In: Schmidt H A E, Emrich D. Hrsg. Nuklearmedizin. Stuttgart – New York: Schattauer; 1987: 425-7.
  Google Scholar
• 39 Roitt I M, Brostoff J, Male D K. Immunology. London – New York: Gower; 1985
  Google Scholar
• 40 Rosebrough S F, Grossman Z D, McAfee J G. et al. Thrombus imaging with Indium-111 and Iodine-131 labeled fibrin-specific monoclonal antibodies and its F(ab’)₂ and Fab Fragments. J Nucl Med 1988; 29: 1212-22.
  PubMedGoogle Scholar
• 41 Sedlacek H H. Tumorimmunologic und Tumorthcrapic – Eine Standortbestim- mung. In: Beiträge zur Onkologie, Band 25. Verlag Basel – München – Paris: Karger; 1987
  Google Scholar
• 42 Seemann G, Bosslet K, Sedlacek H H. Human antitumour antibodies – problems, opportunities. ln: Epenetos AA, Oberhausen E, Reisfeld R A. eds. Immunotherapy and -scintigraphy of tumour with monoclonal antibodies. München – Bern – Wien – San Franciscco: Zuckschwerdt; 1988: 21-5.
  Google Scholar
• 43 Senekowitsch R, Bode W, Reidel G. et al. Improved radioimmunoscintigraphy of human mammary carcinoma xenografts after injection of an anti-antibody. Nucl-Med 1987; 26: 13-9.
  Google Scholar
• 44 Shawler D L, Bartholomew R M, Smith L M, Dillman R O. Human immune response to multiple injections of murine monoclonal IgG. J Immunol 1985; 135: 1530-5.
  PubMedGoogle Scholar
• 45 Schroff R W, Foon K A, Beatty S M, Oldham R K, Morgan jr A C. Human antimurine immunoglobulin responses in patients receiving monoclonal antibody therapy. Cancer Res 1985; 45: 879-85.
  PubMedGoogle Scholar