Diabetologie und Stoffwechsel 2016; 11 - FV17
DOI: 10.1055/s-0036-1580764

Die Expression von LEA29Y in transgenen Schweineinseln verhindert die Inselzellabstoßung in Mäusen mit humanem Immunsystem ohne zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva

M Schuster 1, L Wolf-van Bürck 1, A Bähr 2, N Klymiuk 2, E Wolf 2, 3, J Seissler 1
  • 1Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik IV, Diabetes Zentrum, München, Germany
  • 2Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität, Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie, München, Germany
  • 3Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany

Inselzellen von transgenen Schweinen stellen eine vielversprechende Option dar, den Mangel an Organspendern für die Inselzelltransplantation zu überwinden. In der vorliegenden Studie wurde der Effekt einer lokalen LEA29Y Expression (eine hochaffine Variante von CTLA4-Ig) bei Transplantation von neonatalen Inselzellclustern (NPICCs) von INSLEA29Y-transgenen Schweinen in humanisierten Mäusen untersucht.

NPICCs von 1 – 5 Tage alten Schweinen, die LEA29Y unter der Kontrolle des porzinen Insulinpromoters (LEA-tg) exprimieren oder von Wildtyp-Schweinen (wt) wurden unter die Nierenkapsel von Streptozotocin-diabetischen NOD-Scid IL2Rgammanull (NSG) Mäusen transplantiert. Die Xenoabstoßung wurde nach dem Transfer von humanen PBMC (PBMC-NSG Mäuse) untersucht. Der Langzeiteffekt der LEA29Y Expression (120 Tage) wurde in Mäusen analysiert, die nach Injektion von hCD34+ hämatopoetischen Stammzellen ein stabiles humanen Immunsystem tragen (HSC-NSG Mäuse).

80% der mit Wt-NPICCs transplantierten Tiere wurden innerhalb von 30 Tagen nach dem PBMC-Transfer diabetisch (n = 5). LEA-tg NPICCs waren komplett vor Abstoßung geschützt (n = 5). Bei 66,6% der LEA-tg transplantierten HSC-NSG Mäuse (n = 12) zeigte sich eine Normalisierung der Glukosetoleranz, die vergleichbar war mit einer Gruppe von immundefizienten Kontrollmäusen (n = 13). Im Gegensatz hierzu blieben alle HSC-NSG Tiere diabetisch, die mit Wt-NPICCs transplantiert waren (n = 11). In beiden Tiermodellen wurde immunhistologisch eine Inselzelldestruktion der Wt-NPICCs mit massiver Leukozyten- (hCD45+) und Lymphozyteninfiltration (hCD4+, hCD8+) detektiert. In den mit LEA-tg-NPICC transplantierten Gruppen war die Immunzellinfiltration sehr gering bis kaum nachweisbar.

Die vorliegende Studie zeigt erstmals, dass die betazellspezifische LEA29Y Expression einen langanhaltenden, hemmenden Effekt auf die human-anti-Schwein Xenoimmunität aufweist. Dieses Ergebnis ist sehr wichtig für die Entwicklung eines niedrig-toxischen Immunsuppressionsregimes für die Transplantation von Schweineinselzellen bei Patienten mit Typ 1 Diabetes.