Hyperosmotischer Stress induziert Interleukin 8 via p38 MAPK, Src-Kinase und EGRF in humanen Atemwegszellen

Hintergrund: Änderungen in der Osmolarität von Atemwegssekreten werden in der Pathogenese von Belastungsasthma und Cystischer Fibrose (CF) diskutiert. Wir und andere haben gezeigt, dass hyperosmotischer Stress in den Atemwegen die Produktion von proinflammatorischen Mediatoren, einschließlich Interleukin 8 (IL-8) stimulierten (1, 2).

Studienziel und Methode: In der vorliegenden Arbeit werden die molekularen Grundlagen des IL-8 Signalwegs im Zellkulturmodel unter osmotischem Stress untersucht. Dazu wurden humane Atemwegszellen (A549) mit hypertonem NaCl, Tyrosinkinase-Stimulantien und -Inhibitoren inkubiert. mRNA-Quantifizierungen erfolgten durch modifizierte RT-kompetitive Multiplex PCR, Proteinanalysen mit ELISA- und Westernblot-Assays.

Ergebnisse: Wir zeigen, dass hyperosmolarer Stress die IL-8 Synthese von A549 über eine Aktivierung einer Tyrosinkinasen-Kaskade zeit- und dosisabhängig reguliert. Unsere Ergebnisse stützen die Hypothese, dass eine osmosensorische Mechanotransduktion Integrin-vermittelt eine Aktivierung der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Src bewirkt. In der Folge wird über einen Src-abhängigen Tyrosylrest die Rezeptor Tyrosinkinase Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGFR) phosphoryliert. Weiterhin aktiviert Src die Stresskinase p38 MAPK, welche ihrerseits EGFR phosphoryliert. Durch Stimulation von p38 MAPK und EGFR Rezeptor werden Signalwege angeregt, welche schließlich über NF-κB zu einer Genexpression und Synthese von IL-8 beitragen.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse stellen einen möglichen Signalweg für Interleukin 8 nach Induktion durch hyperosmotischen Stress vor. Einzelne oder mehrerer Komponenten des IL-8 Signalwegs könnten als pharmakologisches Ziel dienen um die Inflammation im Bereich der Atemwege selektiv zu reduzieren.

Literatur:

1. Loitsch et al. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 24;276:571–578.

2. Hashimoto et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 159:634–640.