Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion of Glucosamine Sulfate

 

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Summary

This article reviews the literature related to the absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of glucosamine (Gl) in man and in animals after administration of crystalline glucosamine sulfate (CGS).

Intravenous administration of CGS

In man, after single bolus intravenous (i.v.) injection of 1005 mg CGS (628 mg Gl), the parent Gl disappears from plasma with an apparent half life of 1.11 h. Investigations with uniformly ¹⁴C labeled Gl (¹⁴C-Gl) administered with 502 mg CGS indicate that the disappearance of Gl is due to an incorporation into the plasma globulins that occurs with a lag time of 0.45 h and a rate of 0.26 h⁻¹. The radioactivity reaches a peak after 10 h and is eliminated with a t_1/2 of 95 h. After single i.v. doses of 502 mg CGS traced with ¹⁴C-G1, the urinary excretion in 120 h accounted for 29 % of the administered dose. Consistent results are obtained in rat and dogs, in which radioactivity rapidly appears in liver, kidneys and other tissues, including the articular cartilage.

In man, after i.V. bolus injection of 1005 mg CGS, the urinary excretion in 24 h of Gl determined with ion exchange chromatography was 38 % of the administered dose, mostly in the first 8 h after administration. Similar results were obtained tracing CGS with ¹⁴C-Gl. Consistent results of urinary excretion were obtained in rats and dogs tracing CGS with ¹⁴C-Gl. The excretion of radioactivity in feces was small.

The elimination of radioactivity with the expired air as ¹⁴CO₂ measured in rats amounted to 49 % of the administered dose in the 144 h following the administration, 16 % of which occured in the first 6 h.

Intramuscular administration of CGS

In man, a single intramuscular injection of 502 mg CGS traced with ¹⁴C-G1, gave results similar to those after i.v. administration.

Oral administration of CGS

In man, after a single dose of 7.5 g CGS, Gl in plasma was below the limit of quantitation (3 μg/ml) of the ion exchange chromatography method. After a single dose of 314 mg CGS traced with ¹⁴C-Gl, radioactivity appeared incorporated in plasma globulins with a lag time of 1.5 h and increasing with a rate of 0.24 h⁻¹. The peak was reached at the 9th h after administration. The radioactivity then was eliminated with a t_1/2 of 58 h. The absolute oral bioavailability evaluated on the AUCs of the globulin-incorporated radioactivity was 44 %. The fecal excretion in 120 h was 11.3 % of the administered dose showing that at least 88.7 % of the administered dose was absorbed through the gastrointestinal tract. The difference of 45 % is probably due to a hepatic first-pass effect. Investigated in the rat with doses from 126 to 3768 mg CGS traced with ¹⁴C-G1, a linear relationship was found with the AUCs as well as between doses and the C_max of radioactivity in total and in deproteinized plasma.

The urinary elimination in man of the parent Gl in 24 h determined with ion exchange chromatography after a single dose of 7.5 g of CGS was 1.19 % of the administered dose, occuring mostly in the first 8 h after administration. After administration of 1884 mg repeated for 7 days the daily urinary excretion of Gl increased from 1.60 % of the daily dose during the first 24 h to 2.22 % of the daily dose in the last 24 h. The steady state was reached after the second day.

The urinary excretion at steady state during repeated administration allowed to conclude that daily 1884 CGS administered either t.i.d. in sugar coated tablets or once a day in oral solution were bio-equivalent.

The elimination of radioactivity with the expired as ¹⁴CO₂ measured in rats was 82 % of the administered dose in the 144 h following the administration, 61 % of which occur in the first 6 h.

Interaction of Gl with the ADME of glucose

The ADME of glucose was investigated in the rat administering i.v. or orally ¹⁴C uniformly labeled glucose. The kinetic in plasma and the tissue distribution of glucose differed totally from those of Gl, pointing out that exogenous glucose provides the energy for biochemical processes, whereas exogenous Gl acts mainly as substrate for the biosynthesis of mucopolysaccharides and of biopolymers of the articulations and bones. There was no evidence of interaction by Gl orally administered with the ADME of glucose.

Zusammenfassung

Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion von Glucosaminsulfat / Eine Übersicht

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist eine Übersicht über die Literatur zur Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion (ADME) von Glucosamin (Gl) bei Mensch und Tier nach Verabreichung von kristallinem Glucosaminsulfat (CGS).

Intravenöse Verabreichung von CGS

Beim Menschen verschwindet Gl nach einer einmaligen intravenösen Bolus-injektion von 1005 mg CGS (628 mg Gl) mit einer empirischen Halbwertszeit von 1,11 h aus dem Plasma. Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Gl (¹⁴C-Gl), das mit 502 mg CGS verabreicht wurde, haben gezeigt, daß das Verschwinden von Gl auf den Einbau der Substanz in die Plasma-globuline zurückzuführen ist, der mit einer Verzögerung von 0,45 h und einer Geschwindigkeitskonstanten von 0,26 h⁻¹ abläuft. Die Radioaktivität erreicht den Maximalwert nach 10 h und wird mit einer Halbwertszeit von 95 h ausgeschieden. Nach einmaliger i.v. Gabe von 502 mg durch ¹⁴C-G1 nachweisbaren CGS, wurden innerhalb von 120 h 29 % der verabreichten Dosis im Harn ausgeschieden. Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch bei Ratte und Hund erzielt, wobei die Radioaktivität binnen kurzer Zeit in Leber, Nieren und anderen Geweben -einschließlich Gelenkknorpel - nachweisbar war.

Beim Menschen wurde die Harnausscheidung mittels der Ionenaustauscherchromatographie untersucht. Nach einer intravenösen Bolusinjektion von 1005 mg CGS fanden sich innerhalb von 24 h 38 % der verabreichten Dosis vorwiegend in den ersten 8 h nach der Verabreichung im Harn. Ähnliche Ergebnisse wurden mit durch ¹⁴C-G1 nachweisbarem CGS erzielt. Auch bei Ratte und Hund kam es mit durch ¹⁴C-GL nachweisbarem CGS zu übereinstimmenden Ergebnissen. Die Ausscheidung von Radioaktivität im Kot war geringfügig.

Die bei der Ratte aus ¹⁴CO₂ ermittelte Ausscheidung der Radioaktivität in der Atemluft betrug innerhalb von 144 h 49 % der verabreichten Dosis. 16 % davon wurden in den ersten 6 h ausgeschieden.

Intramuskuläre Verabreichung von CGS

Beim Menschen kam es nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 502 mg durch ¹⁴C-G1 nachweisbarem CGS zu ähnlichen Resultaten wie nach der intravenösen Gabe.

Orale Gabe von CGS

Beim Menschen lag der Gl-Spiegel im Plasma nach einer einmaligen Gabe von 7,5 g CGS unter der Nachweisgrenze der Ionenaustauscherchromatographie (3 μg/ ml). Nach einmaliger Gabe von 314 mg durch ¹⁴C-G1 nachweisbarem CGS erschien die Radioaktivität mit einer Verzögerung von 1,5 h in den Plasmaglobulinen inkorporiert und nahm mit einer Geschwindigkeitskonstanten von 0,24 h⁻¹ zu. 9 h nach Verabreichung war der Maximalwert erreicht Dann wurde die Radioaktivität mit einer Halbwertszeit von 58 h ausgeschieden. Die aufgrund der AUC-Werte der in die Globuline inkorporierten Radioaktivität ermittelte absolute orale Bioverfügbarkeit, lag bei 44 %. Innerhalb von 120 h wurden 11,3 % der verabreichten Dosis mit dem Kot ausgeschieden. Dies läßt darauf schließen, daß zumindest 88,7 % der verabreichten Dosis aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert worden waren. Die Differenz von 45 % läßt sich wahrscheinlich durch einen hepatischen First-Pass-Effekt erklären. Bei Untersuchungen an Ratten, die 126-3768 mg durch ¹⁴C-Gl nachweisbares CGS erhalten hatten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosierung und den AUC-Werten sowie den C_max der Radioaktivität im gesamten und im depro-teinisierten Plasma gefunden.

Die Ausscheidung von Gl im 24-h-Urin des Menschen wurde mittels der Ionenaustauscherchromatographie bestimmt. Nach einmaliger Gabe von 7,5 g CGS betrug sie 1,19 % der verabreichten Dosis und war vor allem in den ersten 8 Stunden nach Verabreichung zu beobachten. Nach 7tägiger Gabe von 1884 mg nahm die tägliche Gl-Ausscheidung im Harn von 1,60 % der Tagesdosis in den ersten 24 h auf 2,22 % in den letzten 24 h zu. Nach dem zweiten Behandlungstag stellte sich ein Steady state ein.

Die Harnausscheidung im Steady state nach wiederholter Gabe läßt den Schluß zu, daß die tägliche Verabreichung von 1884 mg CGS in Form von 3mal täglich 1 Dragée oder einmal täglich als orale Lösung bioäquivalent ist.

Die Ausscheidung der Radioaktivität mit der Atemluft als ¹⁴CO₂ lag bei der Ratte innerhalb von 144 h bei 82 % der verabreichten Dosis, wobei 61 % davon in den ersten 6 h ausgeschieden wurden.

Wechselwirkung von Gl mit der ADME von Glucose

Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion von Glucose wurden bei der Ratte nach intravenöser oder oraler Verabreichung von ¹⁴C markierter Glucose untersucht. Hinsichtlich der Plasmakinetik und Gewebsverteilung gab es grundlegende Unterschiede zwischen Glucose und Gl. Während exogene Glucose die Energie für biochemische Prozesse liefert, wirkt exogenes Gl hauptsächlich als Substrat für die Biosynthese von Mucopolysacchariden und Biopolymeren in den Gelenken und Knochen. Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen oral verabreichtem Gl und Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion von Glucose waren nicht zu beobachten.