Effect of the Formulation on the Bioequivalence of Sultamicillin: Tablets and Suspension

 

PDF Download Buy Article Permissions and Reprints

Summary

Sultamicillin (CAS 76497-13-7) is a prodrug of a combination of ampicillin and sulbactam linked as a double ester. The aim of the present studies, performed in two different groups of volunteers, was to compare the bioavailability of 750 mg sultamicillin tablets (Duobaktam® 750 mg tablets, study 1) and sultamicillin 250 mg/5mL suspensions (Duobaktam® 250 mg/5mL, study 2). Each study was conducted according to an open, randomized, single-dose, two-period cross-over design in 24 healthy volunteers with a wash-out period from 7 to 14 days. Blood samples were taken up to 12 h post dosing, and concentrations of ampicillin and sulbactam were determined by a HPLC-UV method. In the first study, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–t and C_max of ampicillin and sulbactam were between 1.01-1.18 and 0.95-1.09 (AUC_0–t) as well as between 0.87–1.04 and 0.80–0.96 (C_max), respectively, and thus within the acceptance ranges. The 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–t and C_max of sultamicillin suspensions (2^nd study) were between 0.94–1.16 (ampicillin) and 0.92–1.14 (sulbactam) for AUC_0–t and between 0.96–1.23 (ampicillin) and 0.97–1.24 (sulbactam) for C_max. These values were also within the acceptance range for bioequivalence studies. Concerning the secondary parameter t_max the 90 %-confidence interval for the intra-individual differences for both ampicillin and sulbactam were between 0.00–0.50 in the first and between -0.17 - 0.00 in the second study, respectively. In the light of the present studies it can be concluded that the sultamicillin test formulations, i.e. tablet and suspension are bioequivalent to the respective reference formulations.

Zusammenfassung

Einfluß der Zubereitungsform auf die Bioäquivalenz von Sultamicillin: Tabletten und Suspensionen

Sultamicillin (CAS 76497-13-7) ist ein Prodrug der in Esterform gebundenen Wirkstoffe Ampicillin und Sulbactam. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen, die mit zwei verschiedenen Gruppen von je 24 Probanden durchgeführt wurden, war der Vergleich der Bioverfügbarkeit von 750 mg Sultamicillin enthalten den Tabletten (Duobaktam®, Studie 1) und von Suspensionen mit 250 mg Sultamicillin je 5 ml (Duobaktam®, Studie 2). Beide Untersuchungen wurden als offene, randomisierte, zwei Perioden-Studien mit jeweils einmaliger Gabe von Test- und Referenzzubereitung und einer Auswaschphase von 7 bis 14 Tagen zwischen den Gaben durchgeführt. Blutentnahmen erfolgten bis zu 12 h nach der Einnahme einer Zubereitung. Die Konzentrationen von Ampicillin und Sulbac tam im Plasma wurden mittels HPLC mit UV-Detektion bestimmt. In der ersten Studie wurden für die 90 %-Konfidenz-intervalle der intraindividuellen Quotienten von AUC_0–t und C_max für Ampicillin und Sulbactam Werte zwischen 1,01-1,18 und 0,95–1,09 (AUC_0–t) und 0,87–1,04 und 0,80–0,96 (C_max) berechnet. Für beide Analyten werden die Akzeptanzgrenzen eingehalten. Nach Gabe der Sul-tamicillin-Supensionen (Studie 2) wurden für die 90 %-Konfidenzintervalle der intraindividuellen Quotienten von AUC_0–t und C_max für Ampicillin und Sulbactam Werte zwischen 0,94–1,16 und 0,92–1,14 (AUC_0–t) und 0,96–1,23 und 0,97–1,24 (C_max) erhalten. Auch hier werden die Akzeptanzgrenzen nicht überschritten. Für den sekundären Zielparameter t_max lag das 90 %-Konfidenzintervall der intraindividuellen Quotienten zwischen 0,00–0,50 (1. Studie) und -0,17–0,00 (2. Studie).

Nach den vorliegenden Befunden kann geschlußfolgert werden, daß die Testzubereitungen (Tabletten und Suspension) den entsprechenden Referenzzubereitungen bioäquivalent sind.

Özet

Sultamisilin 750 mg tablet ve 250 mg/5 ml oral süspansiyon ile yapılan biyoeşde-ğerlik çalışmaları

Sultamisilin (CAS 76497-13-7) ampisi-lin ve sulbaktam moleküllerinin çift ester bağı ile bağlanmasından oluşan bir ön-ilaçtir (prodrug). İki farklı gönüllü grubu ile gerçekleştirilen bu çalışmaların amacı, Sultamisilin 750 mg tablet (1. ça-lişma) ve 250 mg/5 mL süspansiyon (2. çalışma) formlarının biyoyararlanımını referans ürünlerle karşılaştırmaktır. Her iki çalışma,arınma (washout) süreleri 7-14 gün olan 24 sağlıklı gönüllüde yapılmış, açık, randomize, tek doz, iki dönemli ve çaprazlamalı olarak planlanmıştır. Kan örnekleri dozdan sonraki 12 saat içinde alınmıstır ve ampisilin ve sulbaktam konsantrasyonları HPLC-UV metoduyla ölçülmüstür. Birinci çaliş-mada (tablet çalışmasında), ampisilin ve sulbaktam’ in birey içi oranlarının % 90 güvenlik aralıkları AUC_0–t için sırasıyla 1.01-1.18 ve 0.95-1.09 arasında; C_max için ise sırasıyla 0.87-1.04 ve 0.80-0.96 arasında bulumuş.ve bu değerlerin biyoeşdeğerlik çalışmaları için uygun aralıkta olduğu anlaşılmıştır. Sultamisilin süspansiyon için ampisilin ve sulbaktam’ in birey içi oranlarının % 90 güvenlik aralıkları AUC_0–t için sırasıyla 0.94-1.16 (ampisilin) ve 0.92-1.14 (sulbaktam) arasında; C_max için ise sırasıyla 0.96-1.23 (ampisilin) ve 0.97-1.24 (sulbaktam) arasında bulumuş ve bu değerlerin de biyoeşdeğerlik çalışmaları için uygun aralıkta olduğu anlaşılmıştır. İkincil parametre olarak ampisilin ve sulbactam için kişiler arası t_max değerleri farklılığı % 90Tik güvenlik aralığında sırasıyla, birinci çalışmada 0.00 ile 0.50 arasında ve ikinci çalışmada -0.17 ile 0.00 arasında saptanmıştır. Mevcut iki çalışmanın ışığında, değerlendirilen test sultamisilin tablet ve süspansiyon formülasyonlannın karşılık gelen referans sultamisilin tablet ve süspansiyon formülasyonlanna biyoeş-değer oldukları sonucuna varılmıştır.