Stimulation und Hemmung der Insulinsekretion durch K+- Depolarisation

Die Depolarisation der Plasmamembran durch eine hohe extrazelluläre KCl-Konzentration wird experimentell häufig verwendet, um die Insulinsekretion der beta-Zelle zu stimulieren. Ursache dafür ist die Annahme, dass die K⁺-Depolarisation wenig Interaktionen auslöst, da sie nur die letzten Schritte der Stimulus-Sekretions-Kopplung beeinflusst: die Depolarisation öffnet spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle und der resultierende Ca²⁺-Einstrom löst die Exozytose von sekretionsbereiten Insulingranula aus.

In der Tat bewirkte in Gegenwart einer basalen (5 mM) Glucosekonzentration 40 mM KCl an isolierten umströmten Pankreasinseln eine sofortige maximale Sekretionsspitze (von 7,5 auf 108 pg Insulin/min und Insel), die in eine kontinuierliche Abnahme überging. Allerdings zeigte sich, dass die Erhöhung der Glucosekonzentration auf einen mäßig stimulatorischen Wert (10mM) dann nicht in der Lage war, den kontinuierlichen Abfall der Sekretionsrate zu überwinden. Es stellte sich die Frage ob, dieser Verlust der Stimulierbarkeit durch die Hyperosmolarität des Mediums bedingt war und ob er sich durch kompensatorische Verminderung der NaCl-Konzentration (um 35 mM) vermeiden ließ. Wurde die K⁺-Depolarisation bei verminderter Na⁺-Konzentration durchgeführt, so konnte die Erhöhung der Glucosekonzentration nunmehr eine rasche und anhaltende Steigerung der Insulinsekretion bewirken. Allerdings war eine ähnliche Zunahme der Insulinsekretion auch dann zu beobachten, wenn bei reduzierter Na⁺-Konzentration eine Hyperosmolarität durch 35mM Cholinchlorid hergestellt wurde. Entsprechendes galt, wenn die Hyperosmolarität durch 70 mM Mannitol bewirkt wurde. Im Gegensatz zu 10 mM Glucose war die Zugabe von 500µM Tolbutamid nicht in der Lage, unter diesen Bedingungen eine Sekretionssteigerung zu bewirken.

Die Schlussfolgerung ist, dass eine längerdauernde K⁺-Depolarisation eine hemmende Wirkung auf nachfolgende insulinotrope Stimuli ausübt. Diese Hemmung ist nicht durch die Hyperosmolarität bedingt, vielmehr bewirkt die Verminderung der Na⁺-Konzentration spezifisch eine Sekretionssteigerung durch Nährstoffstimuli, nicht aber durch Blocker des K_ATP Kanals wie Tolbutamid.