Molekulare Bildgebung aktivierter Matrix-Metalloproteinasen (MMP) bei Patienten mit Gliomen

Hintergrund: Bei pathologischen Prozessen insbesondere entzündlicher und tumoröser Genese findet sich eine verstärkte Expression, Sekretion und Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). In den vergangenen Jahren wurden in der eigenen Arbeitsgruppe radioaktiv markierte MMP-Inhibitoren synthetisiert (1) und erfolgreich präklinisch evaluiert (2). In einem translationalen Ansatz zeigen wir hier weltweit erstmals eine Enzyminhibitor-basierte PET-Bildgebung von aktiven MMPs beim Menschen.

Methodik: Initial wurde bei gesunden Probanden (n=2) in einer dynamischen PET-Messung (90min) und nachfolgender Ganzkörper-PET/CT die Biodistribution des F-18-MMP-Inhibitors BR-351 untersucht (Referenzaktivität: 350 MBq). Zum Zeitpunkt der Abstrakterstellung wurden Patienten (n=2) mit Astrozytom (WHO III°) und Glioblastom mit dem identischen PET-Protokoll untersucht.

Ergebnisse: In den Probanden zeigt sich eine schnelle Clearance des MMP-Inhibitors aus dem Blut über die Nieren und insbesondere über Leber, Galle und Darm. Neben den Ausscheidungsorganen findet sich keine signifikante Anreicherung des Tracers in den übrigen Geweben. Das Skelettsystem stellt sich nicht dar. Dies weist auf eine gute in vivo Stabilität der F-18-Markierung hin. Bei beiden Patienten zeigen sich tumorassoziierte Anreicherungen des MMP-Inhibitors mit einem guten Kontrast zum gesunden Gehirngewebe. Auffällig sind hierbei variable Muster in Korrelation zum etablierten PET Marker C-11-Methionin und zur kernspintomographisch dargestellten Blut-Hirnschrankenstörung. In der dynamischen Analyse zeigen die MMP-PET-positiven Läsionen eine lineare Tracerakkumulation als Hinweis auf spezifisches Bindungsverhalten.

Schlussfolgerung: In diesen weltweit ersten PET-Messungen aktiver MMPs beim Menschen zeigt sich eine Anreicherung des radioaktiv markierten Enzyminhibitors in Patienten mit Gliomen. Weitere Patienten-Messungen in Korrelation zu Gewebsproben werden derzeit durchgeführt, um die Spezifität des PET-Signals nachzuweisen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich neben Tumorproliferation auch die Dynamik von Migration/Matrixdegradation in vivo nachweisen lässt.

Literatur:

[1] Wagner S, et al., J Med Chem 2007; 50:5752–5764

[2] Schäfers M, Schober O, Hermann S, J Nucl Med 2010; 51:663–6