Der insulinabhängig-regulierte Transkriptionsfaktor Foxo1 beeinflusst die Mortalität in einem murinen Alzheimer-Modell

Fragestellung: Störungen der Glukose-Homöostase und/oder der Insulinrezeptor/Insulin-like Growth Faktor-1 Rezeptor (IGF-1R) Signaltransduktion sind mit neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise M. Alzheimer (AD) assoziiert. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind jedoch unklar. Tg2576Mäuse überexprimieren die schwedische Mutation des Amyloid-Precursor-Proteins und sind ein etabliertes Modell für AD. Diese Mäuse zeigen eine altersabhängige β-Amyloid-Akkumulation sowie eine deutlich verkürzte Lebensdauer. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine Neuronen-spezifische Deletion des IGF-1R in Tg2576Mäusen diese vor ihrer vorzeitigen Mortalität schützt und die Amyloid-Akkumulation reduziert. Ein möglicher Kandidat für die Vermittlung des lebensverlängernden Effektes in IGF-1 resistenten Tg2576Mäusen, ist der Transkriptionsfaktor Foxo1. Im vorliegen Projekt wurde daher der Einfluss Foxo1 mediierter Signale auf die Mortalität von Tg2576Mäusen untersucht.

Methodik: Es wurden zwei transgene Mauslinien etabliert. Die erste Mauslinie exprimiert Neuronen-spezifisch eine konstitutiv aktive Foxo1 Mutation (Foxo1ADA), die zweite eine dominant negative Variante von Foxo1 (Foxo1DN). Diese Mauslinien wurden mit Tg2576Mäusen gekreuzt und charakterisiert.

Ergebnisse: Sowohl die Foxo1DN als auch die Foxo1ADA Mäuse leben und erreichen ein Alter von mindestens 60 Wochen. Beide Mauslinien wurden bezüglich der Expression des Transgens untersucht. Die Expression der transgenen Konstrukte fand sich vor allem im Hippocampus (Gyrus dentatus, CA3, CA2 und schwächer in der CA1 Region). Vereinzelt fanden sich positive Neurone im frontalen und parietalen Cortex und im Cerebellum. Es zeigten sich keine strukturellen Pathologien in beiden transgenen Linien. Da sich eine Hyperglykämie auf die Alzheimer-typischen Pathologien in Mausmodellen auswirken kann, haben wir detaillierte Untersuchungen bezüglich des Glukosestoffwechsels durchgeführt. In beiden Mauslinien ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Blutzuckerkonzentrationen verglichen mit Wildtyp-Geschwistern. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in Glukose- und Insulintoleranztests. Daraufhin haben wir Foxo1DN und Foxo1ADA exprimierende Mäuse mit Tg2576Mäusen gekreuzt und Wachstums- sowie Kaplan Meier-Kurven erstellt. Es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich des Körpergewichtes zwischen den Tg2576Mäusen und den Foxo1DNTg2576 oder Foxo1ADATg2576Mäusen. Überraschenderweise sind jedoch nur Foxo1DN exprimierende Tg2576Mäuse vor der vorzeitigen Mortalität geschützt, während die Foxo1ADA Mutante keinen Einfluss hat.

Schlussfolgerung: Der Transkriptionsfaktor Foxo1 beeinflusst die Mortalität von Tg2576Mäusen. Die beteiligten Foxo1-Zielgene müssen offensichtlich reprimiert werden um den lebensverlängernden Effekt zu vermitteln. Die Identifikation dieser beteiligten Foxo1-Zielgene wird Inhalt zukünftiger Untersuchungen sein.