DAG-abhängige Regulierung des TRPC6-Ionenkanals bei akuter hypoxischer pulmonaler Vasokonstriktion

Einleitung: Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ist ein wichtiger Mechanismus der Lunge, der den Blutfluss an die alveoläre Ventilation anpasst. Dabei spielt der „classical transient receptor potential“ (TRPC)6-Ionenkanal eine essentielle Rolle. Obwohl TRPC6 als ein Diacylgycerol (DAG)-sensitiver Ionenkanal beschrieben ist, ist noch unklar, ob eine DAG-Akkumulierung zur Regulierung der HPV beiträgt und ob dies von TRPC6 abhängt. Methoden: Von diesem Hintergrund untersuchten wir den Effekt des membrangängigen DAG-Analogons 1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol (OAG) auf den pulmonalarteriellen Druck (PAP) in der isolierten perfundierten und ventilierten Lunge von TRPC6-defizienten (TRPC6-/-) Mäusen im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäusen. In einem weiteren Schritt wurden die Effekte einer DAG-Modulierung auf die Stärke der HPV durch Applikation von OAG, dem DAG-Kinase Inhibitor R59949 zur Verhinderung des DAG-Abbaus oder dem Phospholipase C (PLC) Inhibitor U73122 zur Verhinderung der DAG-Bildung untersucht. Die Spezifität der Hypoxie-abhängigen Effekte wurde im Vergleich zu den Effekten bei U46619-induzierter Vasokonstriktion ermittelt. Ergebnisse: OAG induzierte einen Dosis-abhängigen Anstieg des PAP in WT Mäusen, während dieser in TRPC6-/- Mäusen komplett verschwunden war. Darüber hinaus schwächte OAG sowie R59949 die Stärke der HPV Dosis-abhängig unter repetitiver hypoxischer Ventilation ab. Dies war spezifisch für die HPV, da diese Effekte bei U46619-induzierter Vasokonstriktion nicht zu finden waren. Die Inhibition der PLC durch U73122-Gabe führte ebenfalls zur Inhibierung der HPV. Diskussion: Die Untersuchungen zeigen, dass eine DAG-Akkumulierung spezifisch zur Imitierung der HPV führt und essentiell für die Aktivierung von TRPC6 ist. Die DAG-Akkumulierung kann dabei sowohl über Aktivierung der PLC als auch über die Inhibierung der DAG-Kinase erfolgen.