Antitumorwirkung des oral wirksamen GnRH-Antagonisten AEZS-115 in humanen Mamma- und Ovarialkarzinomen

Fragestellung: AEZS-115* ist ein oral wirksamer peptidomimetischer GnRH-Antagonist, der den hopyphysären GnRH-Rezeptor blockiert. In einigen Tumoren fungiert GnRH als lokaler Wachstumsfaktor, der seine Wirkung über tumorale GnRH-Rezeptoren entfaltet. Die vorliegende Studie untersucht die GnRH-Rezeptorexpression in Tumorproben tripel-negativer Mammakarzinome und die antitumorale Wirksamkeit von AEZS-115 an in vitro Modellen humaner Ovarial- und Mammakarzinome. Methodik: 17 Tumorproben humaner tripelnegativer Mammakarzinome wurden immunhistochemisch auf die Expression von GnRH-Rezeptoren untersucht. Humane SKOV 3 und Ovcar 3 Ovarialkarzinome sowie die Mammakarzinomzelllinien MDA-MB 468 (ER-, PR-, HER-2+) sowie HCC 1806 (tripel-negativ) wurden immunhistochemisch auf GnRH-Rezeptorexpression getestet. Og. Zellinien wurden für 48h mit ansteigenden Konzentrationen von AEZS 115, dem peptischen GnRH-Antagonisten Cetrorelix und dem GnRH-Agonisten Triptorelin inkubiert (1, 10, 100µm). Die Anzahl vitaler Zellen nach Behandlung wurde mittels Crystal Violet Assay sowie einem ATP-abhängigen luminometrischen Assay bestimmt. Ergebnisse: Alle 17 untersuchten Tumorproben tripelnegativer Mammakarzinome exprimierten GnRH-Rezeptoren. Die Zelllinien SKOV3, OVCAR und MDA-MB 468 exprimierten den GnRH I Rezeptor Beide GnRH-Antagonisten inhibierten dosisabhängig das Wachstum aller 3 Zelllinien, während sich mit dem GnRH-Agonisten Triptorelin nur eine geringfügige Wirkung erzielen ließ. Mit AEZS-115 betrug die Wachtumsinhibition im Dosisbereich von 10µm und 100µm jeweils 40–60% sowie 60–80%. 100µm Cetrorelix inhibierte das Zellwachstum um 20–40%. Mit 10µm trat nur eine geringe Antitumorwirkung auf. In der tripel-negativen Zelllinie HCC 1806, die ebenfalls GnRH-rezeptorpositiv, war induzierte 10µm AEZS 115 zu einer 70%igen Wachstumsinhibition, während Triptorelin wirkungslos blieb. Diese mittels Crystal Violet Färbung gewonnenen Ergebnisse wurden zusätzlich noch durch die einen ATP-abhängigen luminometrischen Vitalitätsassay bestätigt. Schlussfolgerung: Tripel-negative Mammakarzinome exprimieren zu einem hohen Prozentsatz Rezeptoren führ GnRH, was ein interessantes therapeutisches Target für diese Tumorentität darstellt. Der oral wirksame GnRH-Antagonist AEZS-115 zeigte in humanen Ovarial- und Mammakrzinomzelllinien eine deutliche Antitumorwirkung, während der GnRH-Agonist in gleicher Dosierung kaum wirksam war. AEZS-115 schien potenter zu sein als der peptische GnRH-Antagonist Cetrorelix.

*Aeterna Zentaris GmbH, Frankfurt/M.